Выявлены механизмы метастазирования трижды негативного рака молочной железы

При трижды негативном раке молочной железы опухоли экспрессируют молекулярные маркеры эпителиально-мезенхимального перехода, в результате клетки приобретают способность мигрировать. Новое исследование, проведённое учёными из Онкологического центра Джона Хопкинса Киммела (Johns Hopkins Kimmel Cancer Center), показало важную роль эпителиально-мезенхимального перехода в метастазировании данной формы рака. Результаты работы опубликованы в журнале Science Translational Medicine.

«Мы давно нуждаемся в новых мишенях и способах терапии трижды негативного рака молочной железы, — говорит Эндрю Эвальд (Andrew Ewald), PhD, профессор в области фундаментальных научных исследований и директор отделения клеточной биологии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine), соруководитель Программы по изучению инвазии и метастазирования рака в Онкологическом центре Джона Хопкинса Киммела. – Такие опухоли часто рецидивируют в течение трёх лет после постановки диагноза, а методы лечения, применяемые при других видах рака молочной железы, в этих ситуациях, как правило, не помогают».

По оценкам исследователей, от 10% до 20% из 280 000 случаев рака молочной железы, диагностируемых в США каждый год, являются трижды негативными, и данный показатель выше среди афроамериканских женщин, которые сталкиваются с этой формой заболевания в два раза чаще.

Учёные применили сочетание машинного обучения, клеточной визуализации и биохимического анализа для выявления различий в паттернах генетической экспрессии в первичных и метастатических опухолях. Результаты показали, что спорадические новообразования при трижды негативном раке молочной железы имеют большие популяции гибридных эпителиально-мезенхимальных клеток, которые при инвазии обладают одновременно и эпителиальными, и мезенхимальными характеристиками. В исследовании использовалась генно-инженерная модель мыши, многочисленные ксенотрансплантаты, полученные от пациентов, и архивные образцы тканей.

Кроме того, специалисты определили, что мезенхимальный белок виментин способствует инвазии и подавляет метастатический рост. При этом опухоли быстрее развиваются при выработке Е-кадгерина (мембранный белок, продукт гена CDH1).

«Плохая новость заключается в том, что клетки из метастатических участков превосходно приспособлены к миграции и сопротивлению лечению. Хорошая новость – мы выявили несколько белков, называемых транскрипционными факторами, которые необходимы этим клеткам для миграции и развития в местах метастазирования. Возможно, мы сможем разработать новые методы лечения, направленные на эти транскрипционные факторы», — сообщил Эвальд.

В частности, учёные наблюдали различные модели использования пяти транскрипционных факторов эпителиально-мезенхимального перехода (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 и Ovol1) во время инвазии и формирования колоний. Это позволило предположить последовательную активацию нескольких молекулярных программ во время метастазирования.

В лаборатории Эланы Фертиг (Elana Fertig), PhD, содиректора Института конвергенции (Convergence Institute) в Онкологическом центре Джона Хопкинса Киммела, были обнаружены специфические паттерны экспрессии генов.

Данные секвенирования РНК единичной клетки (scRNA-seq) выявили три различных молекулярных паттерна, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом, и показали, что раковые клетки при трижды негативном раке молочной железы «переходили из эпителиального в гибридное эпителиально-мезенхимальное состояние во время инвазии и формирования колоний, причём для этих процессов требовались разные транскрипционные факторы».

Затем команда Эвальда подтвердила свои наблюдения на образцах восьми пациентов с трижды негативным раком: учёные исследовали как первичные опухоли, так и ткани из метастатических участков.

«Молекулярные различия между метастатическими и первичными новообразованиями, вероятно, являются причиной устойчивости клеток метастатических опухолей к современным методам лечения», — объяснил Эвальд. Исследователи наблюдали гетерогенность между разными метастазами у одного и того же человека и «сложный спектр эпителиальных, гибридных эпителиально-мезенхимальных и мезенхимальных клеточных состояний внутри них, что позволяет предположить существование успешных молекулярных стратегий для колонизации отдалённых органов».

Сейчас команда Эвальда изучает способы блокировки генов факторов транскрипции или образующихся из них белков, чтобы остановить метастазирование рака. Учёные также выясняют: происходят ли такие же молекулярные и клеточные изменения при других видах рака, например, в толстой кишке, надпочечниках, желудке и тонкой кишке.