Взаимодействие двух ключевых мутаций способствует развитию рака

Команда из Университета Висконсин-Мэдисон (University of Wisconsin–Madison) под руководством Ричарда А. Андерсона (Richard A. Anderson) и Винсента Крайнса (Vincent Cryns) доказала, что две наиболее распространённые мутации, способствующие развитию рака, действуют согласованно, а не по отдельности, как считалось ранее. Учёные описали прямую связь между сигнальными путями p53 и PI3K/Akt, а также белками, играющими важную роль в этом процессе. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Cell Biology.

Несмотря на бурное развитие исследований в области геномики рака, в настоящее время около 30% злокачественных новообразований не имеют известных драйверных мутаций.

«Мы давно знали, что липидные молекулы, активирующие путь PI3K/Akt, которые находятся в мембранах, также присутствуют и в ядре клеток. Но что они делали в ядре отдельно от мембран, оставалось загадкой», — объяснил Андерсон, профессор Школы медицины и общественного здравоохранения университета Висконсина (University of Wisconsin School of Medicine and Public Health).

Клеточные сигнальные пути позволяют выполнять важные коммуникационные задачи, способствующие здоровому функционированию организма. Белок p53 функционирует внутри клеточного ядра в ответ на стресс, но мутации кодирующего его гена являются наиболее частыми генетическими нарушениями при злокачественных новообразованиях. Мутации, активирующие сигнальный путь PI3K/Akt, функционирующий на поверхности мембран клеток, также связаны с развитием онкологических заболеваний.

Мо Чен (Mo Chen), младший научный сотрудник и первый автор нового исследования, использовала химиотерапевтические препараты, чтобы подвергнуть раковые клетки стрессу и повредить их ДНК в процессе репликации, то есть создания новых копий самих себя. Она обнаружила, что определённые ферменты пути PI3K/Akt связываются с изменённым белком p53 в ядре клетки и присоединяют к нему липидные мессенджеры, что доказывает взаимосвязь этих процессов. Вместо процесса апоптоза, раковые клетки восстанавливали повреждённую химиотерапией ДНК и продолжали расти и делиться, способствуя дальнейшему развитию рака.

Ранее считалось, что этот путь ограничен только мембранами клеток. «Наш вывод о том, что путь PI3K/Akt связан с белком p53 в ядре, был совершенно неожиданным», — сообщил Крайнс, профессор Школы медицины и общественного здравоохранения университета Висконсина.

«Полученные результаты имеют важнейшее значение для лечения рака», — подчеркивает Крайнс. Существующие методы, направленные на PI3K, могут не сработать, потому что они воздействуют на совершенно другой фермент.

Фермент нового пути, названный IPMK, в неактивном состоянии не позволяет белкам p53 связываться с белками Atk и активировать их. Это делает IPMK перспективной мишенью для новых препаратов. Исследователи также обнаружили ещё один фермент – PIPKIa. Он является ключевым регулятором активации p53 и Akt в клеточном ядре.

По мнению исследователей, необходимо найти современные лекарственные ингибиторы PIPKIa, которые будут снижать количество изменённого белка p53 и блокировать активацию Akt в ядре, что потенциально может стать мощным ударом по раковым клеткам.