Обнаружены новые мутации гена KCNK9, связанные с нарушениями развития нервной системы

Учёные аннотировали 15 новых мутаций гена KCNK9, ассоциированных с нарушениями развития нервной системы. Фенотипы их носителей изменчивы и могут включать: поведенческие особенности, задержку речевого, психического и моторного развития, умственную отсталость и лицевые микроаномалии. Результаты исследования опубликованы в журнале Genome Medicine.

Для нарушений развития нервной системы характерно этиологическое и клиническое разнообразие. Последние достижения в медицинской генетике позволили изменить подход к их классификации и диагностике. Учёные выяснили, что определённый спектр нервных расстройств связан с мутациями гена-супрессора опухолевого роста FBXW7, гена SPTBQ, кодирующего синтез белка бета-2-спектрина, и SMARCA5, который влияет на компактизацию ДНК. Также с нарушениями развития нервной системы могут столкнуться носители генетических вариантов KCNK9.

«Ранее была описана только одна мутация KCNK9, которая является причиной синдрома импринтинга гена KCNK9 (KCNK9 imprinting syndrome). Нам удалось обнаружить ещё 15 патогенных вариантов», – говорит автор исследования Марго Кузин (Margot Cousin), PhD, специалист в области трансляционной геномики Центра персонифицированной медицины клиники Майо (Mayo Clinic’s Center for Individualized Medicine).

Благодаря проведённому анализу члены более 20 семей с носительством патогенных вариантов в гене KCNK9 получили окончательный генетический диагноз. В исследовании приняли участие 47 пациентов клиник США, Великобритании, Германии, Италии, Франции, Нидерландов, Канады и Сингапура. Учёные изучали варианты в гене KCNK9 и клинические проявления, включая особенности черт лица.

Несмотря на то, что специфического лечения синдрома импринтинга гена KCNK9 пока не существует, авторы работы считают, что их открытие позволит разработать его в будущем.

«Теперь мы можем точно определить причину болезни для некоторых пациентов с неврологическими симптомами, это является наиболее важным шагом к созданию этиотропного препарата», – говорит Кузин.

KCNK9 кодирует синтез специализированного транспортного белка TASK3, который регулирует активность нейронов головного мозга. Синдром импринтинга гена KCNK9 развивается, когда в материнской копии гена возникает мутация, а экспрессия отцовской копии подавлена. Из-за изменений в KCNK9 трансформируется калиевый канал белка TASK3, поддерживающий способность клеток генерировать электрические сигналы и регулирующий их активность, таким образом мутации этого гена нарушают нормальное развитие нейронов.

«Мы определили, как патогенные варианты KCNK9 воздействуют на калиевый канал белка TASK3. Для фиксации функциональных изменений для каждой мутации были использованы компьютерные алгоритмы и клеточные модели. Оказалось, что они по-разному влияют на клеточную проводимость», – объясняет Кузин.

«Усовершенствование технологий секвенирования генома и анализа огромных массивов данных, полученных с помощью различных методов, позволяет ускорить процесс поиска связей генов с заболеваниями. Ещё недавно открытие каждого генетического варианта считалось новой вехой в науке, а сегодня мы можем быстро освещать широкий спектр мутаций и изучать механизмы их влияния на организм. Геномные технологии с каждым днём становятся всё более распространёнными в клинической практике, что позволяет изучать патогенетические механизмы заболеваний. Остаётся лишь отобрать людей с похожими генетическими вариантами и симптомами, а затем описать пути воздействия мутаций, используя междисциплинарный подход», – считает Кузин.