Выявлены редкие генетические варианты, защищающие от заболеваний печени

Новое исследование, финансируемое компанией Regeneron Pharmaceuticals, показало, что редкие герминальные мутации в гене CIDEB обеспечивают защиту от развития болезни печени — неалкогольного стеатогепатита. Результаты работы были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine.

Неалкогольный стеатогепатит — это тяжёлая форма неалкогольной жировой болезни печени, которая может привести к циррозу и печёночной недостаточности. Именно это заболевание чаще всего становится причиной трансплантации органа. Для выявления редких генетических вариантов, ассоциированных с неалкогольным стеатогепатитом, команда Regeneron провела многоступенчатое секвенирование экзома и анализ генетических ассоциаций с использованием данных из нескольких крупных выборок. В ходе исследования учёные обнаружили редкие кодирующие варианты, влияющие на уровень биомаркеров повреждения печени, в том числе варианты гена CIDEB, снижающие показатели аминотрансфераз.

«Уникальный защитный эффект, который обеспечивают печени мутации CIDEB, может лечь в основу нового подхода в лечении неалкогольного стеатогепатита – в настоящее время для него нет утверждённых методов терапии», — сообщил в своём заявлении Арис Барас (Aris Baras), старший вице-президент и глава генетического центра Regeneron.

На первом этапе исследования учёные провели анализ ассоциаций генов с уровнем аланинаминотрансферазы, используя данные 542 904 людей из Британского Биобанка (UK Biobank) и выборки Geisinger Health System MyCode. В результате было выявлено 20 ассоциированных генов, значимость 13 была подтверждена на втором этапе, во время изучения у 540 250 участников уровней другого фермента – аспартатаминотрансферазы.

Далее учёные сосредоточились на пяти генах, редкие варианты которых были связаны с уровнем аспартатаминотрансферазы в выборке, состоящей из 24 944 человек с заболеваниями печени и 490 636 лиц из группы контроля. В неё вошли участники исследования Malmö Diet и Cancer Study, биобанков Penn Medicine BioBank и Mount Sinai BioMe BioBank.

Редкие варианты в четырёх генах: APOB, ABCB4, SLC30A10 и TM6 — были связаны с более высоким уровнем аминотрансфераз и повышенным риском заболевания печени. Однако редкие варианты CIDEB, который кодирует структурный белок, расположенный на поверхности липидных капель в гепатоцитах, коррелировали с низким уровнем аминотрансфераз и снижением риска развития заболевания.

У людей с мутациями с потерей функции и миссенс-мутациями в CIDEB – около 0,7% выборки – был пониженный уровень аланинаминотрансферазы, а риск развития любого заболевания печени уменьшался на 33%.

Кроме того, у пациентов, имеющих один редкий вариант в CIDEB, вероятность развития неалкогольной болезни печени была на 53% ниже, а неалкогольного цирроза печени — на 54%. Мутации также обеспечивали более высокую защиту для людей с ожирением или сахарным диабетом 2-го типа, которые в противном случае подвергались бы большему риску развития неалкогольного стеатогепатита.

Используя клеточные линии печени человека, исследователи изучили эффект подавления экспрессии гена CIDEB как с добавлением олеиновой кислоты, которая используется для индукции стеатоза in vitro, так и без неё. Они обнаружили, что с олеиновой кислотой в клеточных линиях, в которых экспрессия CIDEB снижена, размер липидных капель (в них обычно локализуются белки CIDEB) уменьшается. Это позволило предположить, что CIDEB способствует накоплению увеличенных печёночных липидных капель, что приводит к развитию заболеваний.

По мнению учёных, ингибирование CIDEB может стать новым методом лечения болезней печени, включая неалкогольный стеатогепатит.

Компания Regeneron сообщила, что уже запущена программа по воздействию на CIDEB с помощью технологии РНК-интерференции (феномен подавления экспрессии генов в присутствии определённых коротких фрагментов РНК), созданной её партнером Alnylam Pharmaceuticals. Они также занимаются разработкой методов лечения неалкогольного стеатогепатита, направленных на подавление экспрессии генов PNPLA3 и HSD17B13, которые были выявлены в ходе генетических исследований.