Различные варианты слияния гена ALK по-разному влияют на эффективность лечения рака легких
25 сентября 2025
Различные варианты слияния гена ALK по-разному влияют на эффективность лечения рака легких
Около 5% аденокарцином (одна из наиболее распространенных форм рака легких) вызваны ошибочным слиянием двух генов: EML4 и ALK. Оно приводит к появлению разных вариантов последовательности в ДНК, при этом тактика лечения для всех пациентов одинакова. Ученые из Немецкого центра онкологических исследований (German Cancer Research Center (DKFZ)) и Стэнфордского университета (Stanford University) показали, что вариант EML4-ALK V3 вызывает более агрессивные опухоли, чем V1, и не так эффективно реагирует на таргетную терапию. Результаты работы опубликованы в журнале Cancer Discovery.
Когда части генов EML4 и ALK сливаются, они кодируют аномальный белок, который стимулирует рост опухолевых клеток. Однако длина и структура этого белка зависят от того, где происходит разрыв и слияние генов, что приводит к появлению различных вариантов.
«До сих пор все пациенты со слияниями ALK были объединены в одну группу и проходили лечение одними и теми же препаратам. Наше исследование показывает, что такой универсальный подход не учитывает важные биологические различия», — объясняет Росио Сотильо (Rocío Sotillo), главный автор исследования, сотрудник DKFZ.
Используя технологию CRISPR/Cas9, исследователи изучили мышиные модели, воспроизводящие два наиболее распространенных варианта гена ALK у человека. Они обнаружили, что вариант V3 приводит к гораздо более агрессивным опухолям, чем V1. У мышей со злокачественными новообразованиями, спровоцированными V3, быстрее развивались крупные опухоли, а продолжительность жизни была короче.
Ученые также изучили влияние 29 генов-супрессоров на опухоли легких, вызванные слиянием генов. Обычно они защищают от неконтролируемого роста клеток. Удивительно, но их эффект сильно зависел от варианта EML4-ALK: некоторые гены-супрессоры замедляли рост опухолей V1 и при этом мало влияли на опухоли V3, и наоборот.
«Мы обнаружили, что ответ на лекарственный препарат действительно зависит от варианта слияния генов. Опухолевые клетки, несущие V1, были гораздо более чувствительны к ингибитору ALK лорлатинибу, тогда как клетки с вариантом V3 проявляли резистентность. Более того, мы увидели, что дополнительные генетические изменения, такие как потеря гена-супрессора опухолей PTEN, также могут влиять на эффективность лечения», — объясняет Мулхам Наджаджрех (Mulham Najajreh), один из ведущих авторов исследования.
Анализ крупнейшей на сегодняшний день базы данных пациентов с раком легких, положительным по EML4-ALK, подтвердил эти различия: у людей с разными вариантами часто наблюдались разные комутации. Это говорит о том, что формы рака легких, обусловленные геном EML4-ALK, следует рассматривать более дифференцированно и лечить их необходимо с использованием вариант-специфического подхода.
«Наши результаты показывают, что не все варианты слияния генов EML4 и ALK одинаковы. Это может объяснить, почему некоторые пациенты реагируют на терапию значительно лучше, чем другие. В долгосрочной перспективе выявление определенного варианта слияния поможет подбирать методы лечения, соответствующие конкретному заболеванию», — говорит руководитель исследования Росио Сотильо.
Около 5% аденокарцином (одна из наиболее распространенных форм рака легких) вызваны ошибочным слиянием двух генов: EML4 и ALK. Оно приводит к появлению разных вариантов последовательности в ДНК, при этом тактика лечения для всех пациентов одинакова. Ученые из Немецкого центра онкологических исследований (German Cancer Research Center (DKFZ)) и Стэнфордского университета (Stanford University) показали, что вариант EML4-ALK V3 вызывает более агрессивные опухоли, чем V1, и не так эффективно реагирует на таргетную терапию. Результаты работы опубликованы в журнале Cancer Discovery.
Когда части генов EML4 и ALK сливаются, они кодируют аномальный белок, который стимулирует рост опухолевых клеток. Однако длина и структура этого белка зависят от того, где происходит разрыв и слияние генов, что приводит к появлению различных вариантов.
«До сих пор все пациенты со слияниями ALK были объединены в одну группу и проходили лечение одними и теми же препаратам. Наше исследование показывает, что такой универсальный подход не учитывает важные биологические различия», — объясняет Росио Сотильо (Rocío Sotillo), главный автор исследования, сотрудник DKFZ.
Используя технологию CRISPR/Cas9, исследователи изучили мышиные модели, воспроизводящие два наиболее распространенных варианта гена ALK у человека. Они обнаружили, что вариант V3 приводит к гораздо более агрессивным опухолям, чем V1. У мышей со злокачественными новообразованиями, спровоцированными V3, быстрее развивались крупные опухоли, а продолжительность жизни была короче.
Ученые также изучили влияние 29 генов-супрессоров на опухоли легких, вызванные слиянием генов. Обычно они защищают от неконтролируемого роста клеток. Удивительно, но их эффект сильно зависел от варианта EML4-ALK: некоторые гены-супрессоры замедляли рост опухолей V1 и при этом мало влияли на опухоли V3, и наоборот.
«Мы обнаружили, что ответ на лекарственный препарат действительно зависит от варианта слияния генов. Опухолевые клетки, несущие V1, были гораздо более чувствительны к ингибитору ALK лорлатинибу, тогда как клетки с вариантом V3 проявляли резистентность. Более того, мы увидели, что дополнительные генетические изменения, такие как потеря гена-супрессора опухолей PTEN, также могут влиять на эффективность лечения», — объясняет Мулхам Наджаджрех (Mulham Najajreh), один из ведущих авторов исследования.
Анализ крупнейшей на сегодняшний день базы данных пациентов с раком легких, положительным по EML4-ALK, подтвердил эти различия: у людей с разными вариантами часто наблюдались разные комутации. Это говорит о том, что формы рака легких, обусловленные геном EML4-ALK, следует рассматривать более дифференцированно и лечить их необходимо с использованием вариант-специфического подхода.
«Наши результаты показывают, что не все варианты слияния генов EML4 и ALK одинаковы. Это может объяснить, почему некоторые пациенты реагируют на терапию значительно лучше, чем другие. В долгосрочной перспективе выявление определенного варианта слияния поможет подбирать методы лечения, соответствующие конкретному заболеванию», — говорит руководитель исследования Росио Сотильо.
Спасибо за подписку!
