Редкие разрушительные наследственные мутации действуют вместе, сокращая продолжительность жизни

Согласно результатам исследований, опубликованных в eLife, комбинированный эффект редких врожденных мутаций, несущих вредные эффекты, оказывает неблагоприятное влияние на продолжительность и качество жизни.

Полученные результаты позволяют предположить, что одна дополнительная наследственная повреждающая мутация может сократить срок жизни на шесть месяцев, а комбинация этих мутаций определяет, как скоро у человека разовьются онкологические заболевания, нарушения в работе сердечно-сосудистой системы и деменция.

Большинство известных генетических вариантов, связанных с продолжительностью жизни, было обнаружены у долгожителей, которым 100 лет или более. Варианты, ответственные за продолжительность жизни остальной части населения, остаются малоизученными.

Исследователи предположили, что варианты, которые способствуют высокой продолжительности жизни, могут быть связаны с комбинацией очень редких и разрушительных мутаций, которые присутствуют в геноме каждого человека. «Роль очень редких повреждающих мутаций, которые сокращают продолжительность и качество жизни, в значительной степени упущена из виду»,− говорит автор статьи Вадим Гладышев (Vadim Gladyshev), профессор Объединенного бостонского медицинского центра (Brigham and Women's Hospital) и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) в Бостоне, США. «Они различны у людей, но в сочетании проявляют неожиданно сильное влияние на продолжительность жизни».

«До недавнего времени только общие варианты генов могли быть изучены в генетических исследованиях из-за их небольшого количества», − объясняет соавтор Анастасия Шиндяпина (Anastasia Shindyapina), молодой ученый Объединенного бостонского медицинского центра (Brigham and Women's Hospital) и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School). «Однако данные по секвенированию десятков тысяч людей теперь позволили нам оценить эффекты вариантов ДНК, которые проявляются менее чем у одного из 10 000 испытуемых».

Ультра-редкие варианты усечения белка (PTV), как известно, являются одними из самых разрушительных генетических вариантов. Они, как правило, оказывают большее влияние, чем распространенные генетические варианты, и могут резко изменить количество и функцию важных белков в организме. Повышенная частота PTV была связана с такими заболеваниями, как шизофрения, эпилепсия и аутизм. В этом исследовании Шиндяпина вместе с соавтором Александром Зениным (Aleksandr Zenin), исследователем из Gero, Сингапур, и их коллегами, задались целью узнать, как количество PTV, с которыми человек рождается, влияет на его продолжительность жизни. Они также хотели узнать, может ли накопление дополнительных PTV в течение всей жизни повлиять на общее состояние здоровья и продолжительность жизни.

Команда проанализировала генетическую информацию более чем 40 000 человек, зарегистрированных в Биобанке Великобритании (UK Biobank), которым в среднем было более пятидесяти лет. Они сравнили индивидуальное «бремя» PTV (общее число PTV в геноме каждого человека) с их продолжительностью и качеством жизни, включая время развития тяжелых заболеваний, например, онкологических заболеваний, болезней сердца, хронической обструктивной болезни легких, инсульта и деменции.

Команда обнаружила, что люди, имеющие большее количество PTV, предрасположены к меньшей продолжительности жизни и отличаются худшим здоровьем. Каждый дополнительный ультра-редкий PTV в геноме человека приводил к сокращению продолжительности жизни на шесть месяцев и сокращению качества жизни на два месяца.

В дополнение к врожденным генетическим вариантам, с возрастом происходит их накопление. Исследование определило, что естественное накопление PTV увеличивается пропорционально возрасту, но их эффекты, вероятно, будут незначительными по сравнению с эффектами PTV, с которыми мы рождаемся. «Это означает, что генетические варианты, которые мы накапливаем на протяжении всей жизни, составляют лишь малую долю для повышенного риска развития заболеваний и смерти, с которым мы все сталкиваемся по мере взросления, если наши теоретические расчеты верны», − объясняет автор Андрей Тархов (Andrei Tarkhov), научный сотрудник Gero и аспирант Сколковского института науки и технологии (Skolkovo Institute of Science and Technology) в Москве.

«Наш вывод о том, что накопленные мутации в течение жизни не ускоряют появление болезни или наступление смерти, противоречит предыдущим гипотезам», − добавляет соавтор исследования Петр Федичев ( Peter Fedichev), главный исследователь Gero. «Наши общие результаты иллюстрируют удивительную роль редких мутаций, ранее недоступных для генетических исследований, в процессе старения. Они также демонстрируют способность секвенирования целых экзомов и геномов раскрывать генетическую архитектуру сложных заболеваний в интересах разработки будущих методов терапии».

Источник перевода: sciencedaily.com

Автор: Марианна Королева