В новом исследовании раскрывается механизм формирования структуры высокого порядка ДНК

В новом исследовании раскрывается механизм формирования структуры высокого порядка ДНК

13 марта 2020

Совместная исследовательская группа, возглавляемая профессором Джа Йил Ли (Ja Yil Lee) из Школы естественных наук (School of Life Sciences, UNIST) и профессором Джи Чжун Сон (Ji-Joon Song), кафедра биологических наук (Department of Biological Sciences, KAIST), раскрыла структуру и механизм белков, которые подвергаются сверхэкспрессированию при различных видах онкологических заболеваний, при которых прогноз у пациентов неблагоприятный. Результаты исследований могут ускорить открытие и разработку новых противоопухолевых лекарственных средств.

ДНК представляет собой генетический материал, отвечающий за наследование, и существует в структуре высокого порядка. Вещество, известное как хроматин, состоит из ДНК, обернутой вокруг определенных белков, называемых гистонами. Функция хроматина заключается в эффективной упаковке ДНК таким образом, чтобы уместить ее в ядре клетки, и защите структуры ДНК.

Регуляция гистоновых белков позволяет нитям ДНК располагаться более плотно или свободно в процессе репликации ДНК и экспрессии генов. Однако проблемы могут возникнуть, когда гистоны собираются вместе или когда нити ДНК переплетаются. Более того, неправильная регуляция структур хроматина может привести к аберрантной экспрессии генов и в конечном итоге может привести к нарушениям развития или онкологическим заболеваниям.

Гистоновые шапероны − это белки, которые отвечают за добавление и удаление специфических гистонов, образовавшихся не в нужное время и в неправильном месте в процессе упаковки ДНК. Таким образом, они играют ключевую роль в сборке и разборке хроматина.

Исследование было сосредоточено на гистоновом шапероне ATAD2 (также называемом ANCCA), который вовлечен в регуляцию плотности нуклеосом путем загрузки или удаления гистона H3-H4. Он сверхэкспрессирован при различных видах рака и связан с неблагоприятным прогнозом для пациентов. В результате возникла необходимость в разработке лекарственных средств, нацеленных на белок ATAD2, и уже сейчас проводятся некоторые клинические испытания. Тем не менее, до настоящего времени никакая конкретная информация о структуре и функции гена ATAD2 не была доступна для общественности.

С помощью криоэлектронной микроскопии (Крио-ЭM), которая позволяет непосредственно наблюдать белки в нативном и близком к нативному состояниях в атомных частицах, исследовательская группа идентифицировала структуры белка ATAD2. Ученые представляют криоэлектронные структуры АТФазы семейства ATAD2 с атомным разрешением в трех различных нуклеотидных состояниях, выявив уникальные структурные особенности, необходимые для гистонной нагрузки на ДНК, и непосредственно визуализировали переходы Abo1 из асимметричной спирали (АТФ-состояния) в симметричное кольцо (АДФ- и apo-состояния) с помощью высокоскоростной атомно-силовой микроскопии (HS-AFM).

Кроме того, они обнаружили, что кислотная пора ATФ − Abo1 связывает пептидный субстрат, это наводит на мысль о гистоновом хвосте. Основываясь на этих результатах, ученые предлагают модель, в которой Abo1 облегчает загрузку H3-H4 за счет использования АТФ.

«Это очень значимое исследование, так как оно раскрывает структуру и механизм гистоновых шаперонов посредством использования передовых методов в биофизике, таких как Крио-ЭМ», - говорит профессор Ли. «Это ускорит разработку лекарственных препаратов, нацеленных на ATAD2».

Результаты этого исследования были опубликованы в Nature Communications 17 декабря 2019 года. Исследование было поддержано в рамках Программы исследований среднего звена, финансируемой Министерством науки и информационно-коммуникационных технологий (Ministry of Science and ICT (MSIT)).

Источник перевода: sciencedaily.com

Автор: Марианна Королева

Подпишитесь на наши обновления

Подпишитесь на нашу информационную рассылку, чтобы оставаться в курсе новостей в мире генетики
Ваш e-mail
Спасибо за подписку!