Гомозиготная форма аллеля APOE4 может быть генетической причиной болезни Альцгеймера
5 июня 2024Учёные из Испании предположили, что гомозиготная форма аллеля APOE4 является генетической причиной болезни Альцгеймера (БА), а не просто фактором риска развития этого заболевания. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Medicine.
«В работе представлены убедительные доказательства того, что гомозиготная форма аллеля APOE4 приводит к развитию отдельной, генетически детерминированной, формы болезни Альцгеймера. Это открытие имеет большое значение для последующих исследований и общественного здравоохранения, так как оно способствует усовершенствованию процесса выявления носителей до развития заболевания», – заявляют учёные Института биомедицинских исследований Сан-Пау в Барселоне (Biomedical Research Institute Sant Pau in Barcelona, Spain) Хуан Фортеа (Juan Fortea) и Виктор Монталь (Victor Montal).
Болезнь Альцгеймера разделяют на два типа: генетический и спорадический. Генетические формы включают: аутосомно-доминантную БА с ранним началом, вызванную мутациями генов APP, PSEN1 или PSEN2; и БА, связанную с синдромом Дауна. Спорадические формы имеют генетические факторы риска и характеризуются более поздним началом.
Ранее аллель APOE4 гена APOE, который является гомозиготным примерно у 2-5% населения и гетерозиготным у 20%, считался лишь фактором риска развития спорадической БА. Гомозиготный APOE4 связан с 60% риском развития деменции к 85 годам, как и гены многих менделевских заболеваний.
«Чтобы подтвердить гипотезу о ещё одной, возможно наиболее распространённой, форме генетически детерминированной деменции, мы оценивали клинические, гистологические и биохимические изменения у пациентов-гомозигот по APOE4», – пишут авторы.
В работе использовались данные 3 300 доноров головного мозга, предоставленные Национальным координационным центром по борьбе с болезнью Альцгеймера (National Alzheimer's Coordinating Center), а также данные 10 000 человек из пяти крупных многоцентровых когорт. В совокупности в исследовании приняли участие около 800 пациентов-гомозигот по APOE4 и более 4 000 гетерозигот APOE3 и APOE4 (APOE3/4).
У многих гомозигот по APOE4 к 65 годам наблюдалась клиническая форма БА, у подавляющего большинства были зарегистрированы аномальные уровни амилоида в спинномозговой жидкости, в том числе без ярких клинических проявлений. Таким образом, биохимические изменения БА были выявлены практически у всех гомозигот по APOE4, но они не всегда приводили к появлению симптомов заболевания. Учёные обнаружили, что изменения биомаркеров у таких пациентов соответствуют другим генетическим типам БА. Кроме того, специалисты могли предсказать возраст, когда появятся симптомы заболевания, как и при БА с ранним началом.
В исследовании также были изучены различия между гомозиготами по APOE4 и гетерозиготами по APOE3/4: учёные обнаружили разное влияние дозы APOE4 на биохимические параметры, при этом гетерозиготы демонстрировали промежуточные фенотипы.
«Результаты исследования должны побудить разработчиков фармацевтических препаратов приоритизировать APOE4 в качестве терапевтической мишени, в том числе в клеточно-заместительной терапии и генной терапии на основе CRISPR», – пишут авторы.
Также учёные считают, что гомозиготы и гетерозиготы по APOE4 не следует объединять в исследованиях и клинических испытаниях из-за разных профилей генетического риска.
Одно из ограничений данной работы – выборка представлена в основном участниками европейского происхождения. Чтобы лучше понять связь аллеля APOE4 с болезнью Альцгеймера, последующие исследования должны включать и другие расы.
