Учёные выяснили, что для генома опухолевых клеток характерно наличие участков экспансии тринуклеотидных повторов
19 декабря 2022Исследователи из Стэнфордского университета (Stanford University), Колумбийского университета (Columbia University), Нью-Йоркского центра генетики (New York Genome Center) и других учреждений установили, что для генома клеток опухолей разного типа, в том числе рака почек, характерно наличие участков экспансии тринуклеотидных повторов в соматических хромосомах. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.
«Наше исследование позволило расширить знания о генетических изменениях в опухолевых клетках. Полученные результаты могут быть полезны для разработки новых терапевтических препаратов. Это первое исследование, посвящённое анализу экспансии тринуклеотидных повторов при онкологических процессах, ранее подобные работы проводились только при неврологических патологиях», – пояснил ведущий автор исследования Майкл Снайдер (Michael Snyder), заведующий кафедрой генетики Стэнфордского университета.
Учёные оценили наличие участков экспансии тринуклеотидных повторов в соматических хромосомах опухолевых клеток более двадцати типов рака. Для достижения поставленных целей биоинформатики применили инструмент Expansion Hunter Denovo, основанный на фильтрации по глубине прочтения. В исследовании приняли участие более 2 500 пациентов, генетические данные которых были предоставлены Международным консорциумом генетики рака (Cancer Genome Consortium) и проектом Cancer Genome Atlas. Для каждого образца было проанализировано 2 622 последовательности, выделенные из полного генома опухолей. Так удалось обнаружить 160 участков экспансии тринуклеотидных повторов в клетках семи типов опухолей.
Учёные отметили, что все, кроме пяти экспансий, оказались специфичными для определённых типов опухолей: например, для рака предстательной железы, печени, головного мозга, яичников, почек или лёгких характерны разные участки экспансии. Многие из обнаруженных участков находились в регуляторных последовательностях генов, связанных с раком в соответствии с Каталогом соматических мутаций Базы данных опухолевого генома (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer database), или рядом с ними.
Исследователей особенно заинтересовал участок экспансии GAAA-повтора, расположенный рядом с регуляторным элементом гена UGT2B7, который ассоциирован с почечно-клеточным раком. Эта генетическая особенность была обнаружена в опухолевых клетках более чем одной трети пациентов с раком почек, во всех случаях наличие экспансии было подтверждено с помощью ПЦР.
Ранее применение молекулы Syn-TEF1 показало многообещающие результаты при борьбе с экспансией тринуклеотидных повторов в гене FXN, являющейся причиной развитии атаксии Фридрейха. Исследователи предположили, что подобная стратегия может быть использована для лечения почечно-клеточного рака. В последующих экспериментах на клеточных линиях учёные обнаружили, что молекула Syn-TEF3, имеющая специфическое воздействие на GAAA-повторы, может сдерживать пролиферацию клеток рака почки.
«Полученные результаты впечатлили нас: Syn-TEF3 действительно способна останавливать пролиферацию раковых клеток. Мы совершили огромный скачок от научной гипотезы к предложению потенциального терапевтического пути, что бывает довольно редко», – сказал Снайдер.
Авторы предположили, что дополнительные исследования в этой области позволят обнаружить экспансии тринуклеотидных повторов, уникальные для многих типов рака или других заболеваний, при которых ранее проводилось только секвенирование генома.
«Полученные данные свидетельствуют о том, что болезни экспансии могут проявляться не только неврологическими симптомами, поэтому при сложных заболеваниях, таких как рак, необходимо проводить дополнительные исследования с анализом экспансии тринуклеотидных повторов», – пишут авторы.
