Исследователи обнаружили ген, связанный с высоким риском развития болезни Альцгеймера
13 декабря 2022Учёные Медицинской школы Икана на горе Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) и Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета (Grossman School of Medicine at NYU Langone Health) выявили ген, активно экспрессирующийся в клетках микроглии, мутации которого способны запускать воспалительные процессы в головном мозге, что является ключевым фактором развития болезни Альцгеймера. Результаты исследования были опубликованы в журнале Alzheimer’s and Dementia, который выпускается Ассоциацией Альцгеймера (Alzheimer’s Association).
Микроглия – это клетки головного мозга, которые могут выполнять иммунные функции, например, удалять мёртвые клетки и амилоидные комплексы, накопление которых связано с болезнью Альцгеймера. В новой работе учёные изучили ген INPP5D, кодирующий синтез фермента инозитолполифосфат-5-фосфатазы D. В предыдущих исследованиях уже были высказаны предположения о связи этого гена с риском развития болезни Альцгеймера. Учёные анализировали посмертные ткани мозга людей, страдавших этим типом деменции, однако данных о роли INPP5D на разных стадиях заболевания получено не было.
Для лучшего понимания значения этого гена в развитии болезни Альцгеймера соавтор исследования Мишель Э. Эрлих (Michelle E. Ehrlich), MD, профессор неврологии, педиатрии и генетики Медицинской школы Икана на горе Синай, предложила удалить его из ДНК клеток микроглии лабораторных мышей. Это позволило исследовательской группе отследить, как отсутствие гена INPP5E влияет на мозг. В предыдущих исследованиях была выявлена повышенная экспрессия гена INP5D в посмертных тканях головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, в связи с этим учёные ожидали, что у мышей без INPP5D не будет происходить накопление амилоида. Спустя три месяца специалисты оценили активность клеток микроглии и количество амилоидных бляшек, результат оказался противоположен предположениям исследователей.
«То, что мы увидели в микроскоп, сильно удивило нас. У мышей без гена INPP5D было даже больше амилоидных бляшек, чем у грызунов с нормально функционирующим геном. Более того, клетки микроглии обычно располагаются по краям бляшек, а у мышей, геном которых был редактирован, клетки микроглии полностью их покрывали», – говорит соавтор исследования Эмили Кастранио (Emilie Castranio), PhD, научный сотрудник лаборатории Эрлих Медицинской школы Икана на горе Синай (Ehrlich lab at Mt. Sinai).
«Мы всё чаще сталкиваемся с неожиданными результатами при изучении генов, связанных с болезнью Альцгеймера. Пока мы не знаем, в каком порядке происходит активация и деактивация этих генов и какие механизмы влияют на прогрессирование заболевания. Также необходимо выяснить, какой из генов может являться эффективной мишенью для фармацевтического воздействия. Поскольку исследования с применением технологий геномного редактирования невозможно проводить с участием людей, мы полагаемся на лабораторных мышей. Мы понимаем, что клетки микроглии животных и человека существенно различаются, но генетическая сигнатура болезни Альцгеймера, которую мы описали у мышей, совпадает с таковой у человека», – говорит Эрлих.
Чтобы объяснить неожиданные результаты, Эрлих и её команда применили метод пространственной транскриптомики для количественного анализа тканеспецифичной экспрессии генов. Обнаружено, что вблизи амилоидных бляшек в клетках микроглии усиливается экспрессия определённых генов, то есть амилоидные комплексы способны индуцировать активацию генов. Оказалось, что у мышей с нокдауном гена INPP5D вблизи амилоидных комплексов активнее происходит экспрессия генов, которые ранее уже связывали с болезнью Альцгеймера, и генов, которые ещё не описывали при этом заболевании, например, CST7. Ген CST7 кодирует синтез белка цистатина F, который, как известно, связан с развитием прионных болезней, редких прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, поражающих как людей, так и животных.
Один из выводов исследования заключается в том, что гены INPP5D и CST7 следует рассматривать в качестве перспективных мишеней для разработки новых лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера.
