Изучение локализации мутаций генов BRCA позволит повысить эффективность лечения рака яичника

Мутации генов BRCA1 и BRCA2, которые встречаются у 1 из 400 и 1 из 800 человек соответственно, значительно повышают риск таких видов злокачественных новообразований, как рак яичника, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Учёные обнаружили, что эффективность нового класса препаратов, ингибиторов PARP, в борьбе с этими заболеваниями зависит от точного месторасположения мутации в гене. Результаты исследования опубликованы в журнале Annals of Oncology.

Гены BRCA1 и BRCA2 играют важную роль в поддержании геномной стабильности клеток: они кодируют белки, участвующие в репарации двуцепочечных разрывов ДНК, одной из наиболее тяжёлых форм повреждения ДНК. При возникновении в них мутации снижается способность клеток к восстановлению повреждённой ДНК, что приводит к развитию рака.

«Рак яичника, который часто имеет очень неблагоприятный прогноз, является одним из наиболее распространённых видов рака у женщин с мутациями в одном из этих двух генов», — отметил Интидхар Лабиди-Гали (Intidhar Labidi-Galy), научный сотрудник медицинского факультета и Центра трансляционных исследований в области онкогематологии медицинского факультета Женевского университета (University of Geneva, UNIGE), врач отделения онкологии Университетской больницы Женевы и один из авторов исследования.

В 2016 году было обнаружено, что ингибиторы PARP высокоэффективны против злокачественных новообразований, связанных с мутациями BRCA. Внедрение этих препаратов в клиническую практику является важным достижением в терапии рака. Впервые для этой локализации было предложено лечение со значительным увеличением общей выживаемости. Однако почти у половины пациенток с раком яичника в течение 5 лет наблюдается рецидив заболевания.

«Предыдущие исследования показали эффективность ингибиторов PARP при BRCA-ассоциированном раке, но у некоторых пациенток заболевание рецидивировало. Почему это произошло? Ответ на этот вопрос мы и искали», — пояснил Лабиди-Гали.

Учёные провели анализ мутаций BRCA1 и BRCA2 у 233 пациенток, включённых в клиническое исследование III фазы PAOLA-1, изучающее ингибитор PARP олапариб в комбинации с антиангиогенным препаратом бевацизумабом, уже используемым для лечения рака яичника. Все участницы имели прогрессирующий рак яичника, и у всех была выявлена мутация в гене BRCA1 (159 пациентов) или гене BRCA2 (74 пациента).

«Мы решили повысить точность нашего исследования, подробно описав вовлечённые мутации и сделав акцент на различиях между пациентами с лучшим и худшим ответом на лечение», — пояснила руководитель группы Изабель Рэй-Кокар (Isabelle Ray-Coquard), профессор онкологии в Центре Леона Берара, входящего в Национальную федерацию центров по борьбе с раком (National Federation of Centers for the Fight Against Cancer, CLCC). «Оказалось, что разница объясняется локализацией мутации в гене: если она расположена в ДНК-связывающем домене, препарат будет иметь намного больший эффект».

ДНК-связывающие домены представляют собой белковые соединения, участвующие в регуляции экспрессии генов.

«Ингибиторы PARP создают множество разрывов ДНК в мутировавших клетках, что приводит к их гибели ещё до превращения в злокачественные опухоли. Мы увидели, что те мутации, которые располагаются в ДНК-связывающем домене, ускоряют этот процесс и значительно повышают эффективность препарата», — сообщил Мануэль Родригес (Manuel Rodrigues), врач Института Кюри и соавтор статьи.

Полученные результаты подчёркивают необходимость высоко персонализированного подхода в онкологии.

«Нельзя отрицать, что этот класс препаратов чрезвычайно эффективен у значительной части пациентов – в некоторых случаях можно говорить о полном излечении, хотя ещё несколько лет назад больные были бы обречены. Но важно понимать точный механизм действия лекарственных препаратов и совершенствовать лечение в соответствии с генетическим профилем пациентов и их опухолей. В данном случае ключевым моментом является местонахождение мутации», — подчеркнула Рэй-Кокард.

Это международное научное исследование — первое в своём роде, оно демонстрирует, что расшифровка генома пациентов и их опухолей имеет важное значение. За счёт разработки таргетных ингибиторов происходит лучшее воздействие на клетки злокачественного новообразования, при этом снижается риск побочных эффектов.

Ссылка на источник: https://www.labiotech.eu/trends-news/localizing-brca-gene-mutations-better-treat-ovarian-cancer/