На развитие колоректального рака влияют как генетические, так и эпигенетические факторы

Международная группа учёных провела секвенирование, транскриптомный анализ и анализ доступности хроматина для образцов опухолевой ткани колоректального рака, чтобы выяснить, как генетические и эпигенетические изменения влияют на развитие и формирование гетерогенности опухоли, которая осложняет терапию заболевания. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.

«Я надеюсь, что наша работа изменит представление о раке и повлияет на методы лечения», – сообщил один из авторов, профессор Тревор Грэм (Trevor Graham), директор Центра эволюции и рака в Институте исследования рака в Великобритании (Centre for Evolution and Cancer at the Institute of Cancer Research, UK). «Генетическое тестирование на мутации, связанные с раком, даёт нам лишь часть информации об опухоли. Как правило, упускаются эпигенетические изменения (как реализуется генетическая информация). Изучая все факторы, мы могли бы гораздо точнее подбирать наиболее эффективные методы терапии для конкретного человека».

В первом исследовании учёные изучили 1 370 образцов, взятых из 38 опухолей у тридцати пациентов (от каждого было получено от 21 до 55 образцов). У половины участников был колоректальный рак III стадии, у 12 – II стадии, а у 3 – I стадии. Специалисты провели полногеномное секвенирование, анализ доступности хроматина и секвенирование РНК.

Изучая клональную эволюцию опухоли, учёные выяснили, что мутации в генах-модификаторах хроматина встречались весьма часто, более того, они наследовались и подвергались положительному отбору. Исследователи отметили, что некоторые из этих изменений обнаруживались рядом с регуляторными областями известных генов-возбудителей рака. А это значит, что эпигеномные факторы могут влиять на формирование основных фенотипов опухолей.

Например, некоторые изменения хроматина оказывали воздействие на функцию CCCTC-связывающего фактора, что чаще всего приводило к потере доступности хроматина. Кроме того, это касалось и факторов транскрипции, участвующих в развитии (например, факторов семейства HOX, FOX и SOX), что указывает на роль онтогенетических механизмов в формировании опухолей. Специалисты обнаружили, что эпигеномные изменения повлияли и на накопление соматических генетических мутаций.

Во втором исследовании учёные проанализировали почти 300 образцов из более чем дюжины злокачественных новообразований кишечника. Для этого они использовали пространственную транскриптомику (секвенирование РНК в точках на гистологическом срезе), при изучении некоторых образцов были проведены секвенирование генома и анализ доступности хроматина.

Исследователи выяснили, что внутри опухоли большая часть гетерогенности в экспрессии генов необязательно является наследуемой. Учёные получили подтверждение фенотипической пластичности – то есть изменений в экспрессии генов, которые происходят независимо от эволюции опухоли. Только для менее чем 1% экспрессируемых генов и менее чем 5% ключевых метаболических путей были продемонстрированы убедительные доказательства наследуемости.

Тем не менее, в проанализированных образцах опухолей были обнаружены субклональные клетки с хотя бы одним наследственным изменением, которое приводило к трансформации экспрессии генов (не всегда значимой).

По словам исследователей, полученные результаты подчёркивают роль негенетических факторов в развитии колоректального рака, а это значит, что для полного понимания заболевания пациентов необходимо изучать и их. Более того, они могут представлять собой потенциальные терапевтические мишени.

«Мы впервые смогли картировать эпигенетические изменения наряду с изменениями ДНК. Это даёт надежду на создание новых методов лечения рака, которые нацелены не на последствия мутаций ДНК, а на эпигенетические факторы, которые определяют, как “читаются” гены», – заявил Андреа Сотторива (Andrea Sottoriva), глава Исследовательского центра вычислительной биологии в Human Technopole (Computational Biology Research Centre at Human Technopole) в Милане и один из авторов исследования.

Ссылка на источник: https://www.genomeweb.com/cancer/genetic-epigenetic-factors-alongside-phenotypic-plasticity-influence-colorectal-cancer#.Y2E6VHZByHt