Мутации некодирующей области генома могут активировать регуляторный ген в клетках поджелудочной железы, провоцируя развитие редкого заболевания

21 ноября 2022

Ученые Эксетерского университета (University of Exeter) смогли определить причину редкого заболевания – врожденного гиперинсулинизма (ВГИ). Мутации, влияющие на развитие ВГИ, находятся в малоизученной некодирующей области генома, которая контролирует экспрессию определённых генов. Обнаруженные варианты оказывают воздействие на активность регуляторного гена HK1, который в норме не экспрессируется в поджелудочной железе. Исследователи надеются, что результаты их работы будут полезны при поиске причин других редких генетически обусловленных заболеваний.

«Обычно ученые используют секвенирование экзома для поиска вариантов в генах, кодирующих синтез белка. Например, мутации гена INS нарушают синтез инсулина в поджелудочной железе, из-за этого уровень глюкозы в крови не регулируется и развивается неонатальный сахарный диабет. Однако такая тактика не всегда успешна, так как мутации “темной” части генома остаются неохваченными. Именно благодаря анализу функций генов, высоко экспрессируемых в клинически пораженных тканях, были выявлены причины развития менделевских заболеваний. Этот подход оказался успешным для многих нозологий, однако этиология более 3 000 предположительно моногенных заболеваний остается невыясненной», – пишет руководитель исследования Сара Фланаган (Sarah Flanagan), PhD, сотрудник Эксетерского университета.

В отличие от неонатального сахарного диабета, при врожденном гиперинсулинизме поджелудочная железа выделяет больше инсулина, чем необходимо: уровень глюкозы в крови снижается, что влияет на питание клеток мозга и приводит к задержке развития детей и даже к летальным исходам. До сих пор не удавалось определить генетическую причину этого состояния примерно у половины пациентов, из-за этого сложно было подобрать эффективное лечение.

«ВГИ клинически и генетически гетерогенное заболевание, для которого характерна секреция инсулина даже при гипогликемии. Причину этого состояния не удавалось установить для 50% больных даже после секвенирования экзома», – пишут авторы исследования, опубликованного в журнале Nature Genetics.

Существующие препараты не эффективны при тяжелых формах заболевания, поэтому рекомендуется удаление поджелудочной железы, что может привести к развитию сахарного диабета. Благодаря исследованию удалось установить причины ВГИ для многих пациентов, которым ранее не могли оказать достаточную медицинскую помощь.

«Нашей целью было выявить генетические особенности у 50% детей с неустановленной причиной врожденного гиперинсулинизма. Мы годами искали дефекты в белок-кодирующих генах, но оказалось, был необходим другой подход. Экспрессия генов жестко регулируется некодирующими элементами, и большинство генов «молчит» в определенных клетках. Если их белковый продукт нарушает нормальную клеточную функцию, мы можем предположить, что они активировались, и именно это приводит к развитию заболевания», – объясняет Фланаган.

Исследователи провели секвенирование генома и генно-независимый скрининг некодирующих областей для обнаружения молекулярных причин ВГИ у 17 человек. Результаты показали, что причинные мутации встречаются не в белок-кодирующей области, а в регуляторной, которая контролирует активность синтеза определенного белка в поджелудочной железе.

«У всех 17 участников с тяжелым врожденным гиперинсулинизмом были обнаружены варианты в некодирующей области, контролирующей ген HK1», – пишут авторы.

Ученые предположили, что мутации постоянно активируют ген HK1, даже при критически низком уровне глюкозы в крови. Изучение биоптатов тканей поджелудочной железы подтвердило эту гипотезу.

«Экспрессия гена HK1 происходит во многих тканях, за исключением β-клеток поджелудочной железы (его называют «запрещенным геном» для этого типа клеток). Мы показали, что мутации регуляторной области приводят к блокировке репрессии HK1 в β-клетках поджелудочной железы, с этим связана гиперсекреция инсулина и врожденный гиперинсулинизм», – пишут исследователи.

«Важно помочь родителям, которые хотят узнать о причинах развития ВГИ у своего ребенка. Теперь, когда обнаружены мутации, влияющие на HK1, секвенирование генома станет методом выбора при диагностике этого заболевания и позволит улучшить результаты лечения. Также появились новые перспективы в разработке препаратов, контролирующих активность гена HK1 и снижающих синтез инсулина. Новый подход поможет при выявлении причин других редких заболеваний, ведь теперь нам известно, что необходимо проанализировать весь геном, чтобы найти генетические изменения в регуляторных областях. Гены, экспрессия которых подавлена в определенных тканях, также требуют пристального внимания ученых: мы должны понять, что заставляет их «замолчать». Такой подход будет способствовать развитию медицинской генетики, позволит дать ответы на открытые вопросы и поможет улучшить методы лечения», – пишет Фланаган.

«Доступ к широкому спектру эпигеномных данных позволил нам идентифицировать регуляторные элементы, критичные для селективного подавления генов в пределах одного типа клеток. Врожденный гиперинсулинизм – редкий пример, когда варианты в белок-кодирующих генах не влияют на фенотип, а мутации в регуляторных областях являются причинными. Полученные результаты подчеркивают роль изменений регуляторных последовательностей генома в развитии заболеваний, возникающих из-за неадекватной экспрессии генов в определенных типах клеток», – пишут авторы.

 

Источник: https://www.genengnews.com/topics/omics/non-coding-variants-switch-on-disallowed-regulatory-gene-in-pancreas-to-cause-rare-disease/

Подпишитесь на наши обновления

Подпишитесь на нашу информационную рассылку, чтобы оставаться в курсе новостей в мире генетики
Ваш e-mail
Спасибо за подписку!