Исследователи описали генетические особенности, влияющие на восприимчивость к терапии рака головного мозга

Испанские учёные описали, как различные мутации одного гена связаны с изменениями в других генах и как это влияет на восприимчивость к таргетной терапии глиом у взрослых пациентов. О результатах исследования было доложено на 34-м симпозиуме по молекулярной таргетной терапии онкологических заболеваний EORTC-NCI-AACR в Барселоне, Испания.

«Различные мутации гена BRAF, связанные с развитием глиом, описаны у детей, но всё ещё не до конца изучены у взрослых. В этой работе представлена крупнейшая выборка совершеннолетних пациентов с глиомами, что позволяет проводить масштабные клинические испытания. Наша цель – разработать таргетную терапию BRAF-мутантных форм глиом. При это мы понимаем, насколько разнообразны мутации гена BRAF у взрослых с раком головного мозга, и что они могут влиять на восприимчивость к химиотерапии», – рассказала автор исследования Кариса Шрек (Karisa Schreck), доцент кафедры неврологии Медицинского Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, США (University School of Medicine, Baltimore, U.S.).

При опухолях головного мозга необходимо анализировать мутации гена BRAF, поскольку они могут влиять на терапевтическую тактику. Однако до сих пор не было описано, какие именно варианты BRAF характерны для взрослых пациентов с глиомой и как они воздействуют на другие гены и особенности клинического течения болезни.

Термин «глиома» объединяет несколько типов опухолей, возникающих из глиальных клеток головного мозга. Наиболее распространённым видом является глиобластома, которая может развиться как у взрослых, так и у детей. Она встречается с частотой 3,23 на 100 000 населения, при этом пятилетняя выживаемость с таким диагнозом составляет только 7%. В связи с этим необходима разработка новых эффективных методов лечения. Сегодня применяются два таргетных препарата: дабрафениб и траметиниб. Они ингибируют мутацию BRAFv600E гена BRAF и являются эффективными для некоторых пациентов. Чтобы помочь и другим больным, важно определить конкретные мутации и генетические факторы, влияющие на развитие рака.

Для проведения исследования Гарвардским онкологическим центром Даны–Фарбера (Dana-Farber/Harvard Cancer Center), госпиталем Джонса Хопкинса (Johns Hopkins Hospital), проектами Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange (Информационный ресурс о генетике рака) и Cancer Genome Atlas (Атлас генома рака) были предоставлены данные о почти 300 пациентах с глиомами, 206 из которых взрослые. Учёные анализировали структуру и молекулярный состав опухолевых тканей каждого участника.

Исследователи выделили три класса опухолей в зависимости от влияния мутаций гена BRAF на сигнальный путь ERK (киназы, регулируемые внеклеточными сигналами), изменения которого способствуют развитию рака. Класс I – опухоли с характерными мутациями (типа BRAFv600E), при которых ген BRAF способен активировать ERK. Класс II – опухоли с мутациями, при которых гену BRAF необходимо соединиться с другой молекулой для активации ERK в процессе димеризации. Класс III – опухоли с мутациями гена BRAF, которые усиливают передачу сигналов с ERK через ген RAS или другие сигнальные молекулы, в этот класс также вошли опухоли с остальными неклассифицированными перестройками гена BRAF.

Учёные обнаружили, что BRAF-мутантные формы глиом у взрослых и детей имеют отличия. Среди взрослых оказались более распространены изменения, характерные для класса I, а при детской глиоме чаще наблюдается слияние BRAF с другими генами, это происходит, когда часть гена BRAF ошибочно прикрепляется к соседним генам. При мутациях типа BRAFv600E общая выживаемость у взрослых с глиомами оказалась выше, однако это не распространяется на пациентов с глиобластомой. Также было подтверждено, что увеличение возраста пациентов связано со снижением выживаемости.

То, что детские глиомы класса I более чувствительны к лечению ингибиторами BRAF и MEK, известно давно. Оказалось, это касается и взрослых: выживаемость среди пациентов, получавших такое лечение, была выше. Учёные продемонстрировали, что ингибиторы BRAF и MEK также эффективны при опухолях класса II, так как они влияют на процесс димеризации. Этот вывод побудил исследователей включить пациентов с глиомами класса II в клинические испытания по оценке новых лекарственных препаратов, ингибирующих BRAF.

Таргетная терапия позволила остановить рост опухоли или уменьшить её размеры у шести из 13 взрослых пациентов. У шести из них диагностирована плеоморфная ксантоастроцитома, у четырёх – мультиформная глиобластома, у двух – пилоцитарная астроцитома, у одного – другой тип астроцитомы. Среднее время до начала прогрессирования рака среди этих участников составляло пять месяцев, а средняя выживаемость – почти 14 лет. У пациентов с глиобластомой средняя выживаемость была равна четырём с половиной годам.

Исследователи обнаружили широкий спектр генетических изменений у больных с BRAF-мутантными формами глиом. Полученные данные свидетельствуют о том, что существуют определённые биологические характеристики опухолей, которые могут влиять на клинические исходы. Чтобы оценить это, необходимы дополнительные исследования.

«Исследование показало, что глиомы имеют свои особенности у взрослых и детей, а также отличается их реакция на таргетную терапию. Теперь при выборе препаратов необходимо учитывать характер мутаций гена BRAF. Эта работа расширила знания о глиомах у взрослых и приблизила нас к разработке эффективных терапевтических тактик», – сказала Рут Пламмер (Ruth Plummer), сотрудник Ньюкаслского университета, Великобритания (Newcastle University, U.K.), председатель 34-ого симпозиума по молекулярной таргетной терапии онкологических заболеваний EORTC-NCI-AACR в Барселоне.

Источник: https://www.labiotech.eu/trends-news/researchers-gene-alterations-brain-cancer-treatment/