Обнаружено 10 новых генетических вариантов, ассоциированных с повышенным риском болезни Крона

Международный исследовательский консорциум, возглавляемый учёными из Института Сэнгера (Wellcome Sanger Institute) и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда (Broad Institute of MIT and Harvard), выявил 10 новых генетических вариантов, связанных с повышенным риском развития болезни Крона (БК).

На сегодняшний день это исследование, результаты которого опубликованы в журнале Nature Genetics, является крупнейшим среди подобных работ. Оно посвящено роли мезенхимальных клеток в воспалении кишечника. Информация, полученная в ходе исследования, позволяет углубиться в генетические основы воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и предоставляет дополнительные данные, на основе которых разработчики лекарственных средств могут создавать новые методы лечения.

«При разработке новых способов терапии очень важно точно определить конкретные генетические варианты, повышающие или понижающие риск развития заболевания. Когда мы обнаруживаем связь того или иного состояния с генетическим вариантом, то можем уже на следующий день начать эксперименты, чтобы выяснить, как этот вариант, ген и кодируемый им белок влияют на риск возникновения заболевания. Это позволяет нам значительно ускорить процесс преобразования теоретических наблюдений в терапевтическую практику», – заявил старший автор исследования Марк Дэйли (Mark Daly), профессор генетики Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), руководитель аналитического и трансляционного генетического отдела Массачусетской больницы (Massachusetts General Hospital), член Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда.

В предыдущих работах с помощью полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) учёные выявили 250 областей в геноме, влияющих на предрасположенность к болезни Крона. Однако анализ был ограничен участками генома, которые часто варьируются от человека к человеку.

Сейчас специалисты провели полноэкзомное секвенирование примерно 30 000 пациентов с БК и сравнили их с данными экзомов 80 000 людей без этого заболевания. Их целью было выявить редкие генетические варианты в генах, кодирующих белки, связанные с повышенной вероятностью развития болезни Крона. В результате сравнения было обнаружено шесть генов в тех областях генома, которые ранее не ассоциировались с БК. Кроме того, в предыдущих исследованиях было показано, что эти гены играют важную роль в мезенхимальных клетках (нарушение их работы, вероятно, способствует воспалению кишечника).

«Большинство людей будут иметь некоторые из генетических вариантов, повышающих риск развития воспалительных заболеваний кишечника, потому что они очень распространены. Эти мутации могут увеличить риск, например, на 10%, но необязательно приведут к развитию заболевания. Однако некоторые редкие варианты могут повысить вероятность воспалительного заболевания кишечника в четыре-пять раз, поэтому особенно важно найти их и понять, какие биологические процессы они нарушают», – отметил первый автор исследования доктор Алексис Сазоновс (Aleksejs Sazonovs), научный сотрудник отдела геномики воспаления и иммунитета Института Сэнгера.

GWAS показал, что другие четыре гена, ассоциированные с ВЗК в данном исследовании, ранее были связаны с болезнью Крона. К сожалению, распространённые генетические варианты, которые GWAS позволил связать с заболеванием, находятся вне белок-кодирующих генов, что затрудняло понимание патогенеза БК. Теперь, определив конкретные гены, лежащие в основе предрасположенности к болезни Крона, исследователи могут понять их биологические пути, что делает их основными мишенями для новых терапевтических подходов.

Один из редких обнаруженных вариантов находится в гене TAGAP. Как показало исследование, он снижает вероятность развития заболевания. Так называемые защитные варианты представляют особый интерес для производителей лекарственных средств, поскольку они указывают на возможность отключения гена, не вызывая неблагоприятных эффектов. «Имитирующие мутацию препараты, например, направленные против кодируемого этим геном белка, могут обеспечить пациентам защиту от развития заболевания», – отметили исследователи.

Следующим шагом будет расширение исследования, а именно включение в него другого воспалительного заболевания кишечника – язвенного колита, и увеличение выборки с целью выявить все гены и варианты, связанные с ВЗК. Это потребует привлечения большого числа пациентов.

«Для получения статистической базы, достаточной для выявления редких вариантов, определяющих развитие заболевания, необходимы десятки тысяч людей. Нам нужны международные совместные группы, такие как Международный консорциум генетики ВЗК (International IBD Genetics Consortium), чтобы собрать достаточное количество образцов ДНК. Мы уже начали работу над нашим следующим исследованием, в котором будут использованы данные последовательности экзома более чем 650 000 человек, что даст нам беспрецедентную возможность получить представление о патологических механизмах, лежащих в основе воспалительных заболеваний кишечника», – добавил старший автор Карл Андерсон (Carl Anderson), генетик-статистик из Института Сэнгера.