Мутации некодирующей ДНК влияют на развитие поджелудочной железы

Примерно 98% генома человека – это не белок-кодирующие гены, а регуляторные последовательности (энхансеры), контролирующие их транскрипцию. Тысячи энхансеров работают как переключатели, которые активируют или деактивируют участки молекулы ДНК в определённых тканях в нужное время.

Несмотря на то, что мутации регуляторных последовательностей (как и мутации в функциональных генах, которые вызывают серповидно-клеточную анемию или болезнь Гентингтона) могут приводить к генетическим заболеваниям, их часто недооценивают. Существует мнение, что избыточность энхансеров, регулирующих один и тот же ген, смягчает патогенный эффект, но это не всегда так.

Исследователи Центра геномной регуляции в Испании (Centre for Genomic Regulation in Spain) и Имперского колледжа Лондона (Imperial College London) показали, что мутации в ведущем энхансере EnhP, влияющем на транскрипцию гена PTF1A, нарушают эмбриональную стадию развития поджелудочной железы, что приводит к врождённым порокам не только этого органа, но и мозжечка, а также к врождённому сахарному диабету. Это яркий пример того, что наследственные заболевания могут быть вызваны мутациями тёмной ДНК.

Авторы работы, результаты которой опубликованы в журнале Developmental Cell, с помощью исследования на мышиных моделях с применением технологии редактирования генома CRISPR, продемонстрировали, что ген PTF1A не только контролирует эмбриональное развитие поджелудочной железы, но и отвечает за дифференцировку клеток и синтез гормонов с помощью эпигенетических процессов.

«Современные тенденции клинической генетики смещают акцент с секвенирования экзома к полногеномному секвенированию. Мы можем обнаруживать патогенные мутации, лежащие за пределами белок-кодирующих областей генома, однако до сих пор есть трудности с точным определением уязвимых участков», – поясняет Хорхе Феррер (Jorge Ferrer), PhD, научный сотрудник Центра геномной регуляции, Испания.

Результаты исследования показывают, как регуляторные механизмы генома управляют развитием и дифференцировкой клеток поджелудочной железы, и доказывают, что мутации loss-of-function (связанные с потерей функций) в энхансерах могут вызывать генетические заболевания, и EnhP – это только один из примеров. По мнению учёных, изучение мутаций в других регуляторных последовательностях может привести к разработке новых подходов к лечению различных заболеваний.

«Энхансер EnhP запускает молекулярную программу, которая необходима для правильного формирования β-клеток поджелудочной железы. Полученные знания можно использовать в последующих исследованиях, посвящённых искусственному выращиванию β-клеток», – говорит Феррер.

Установлено, что мыши с гомозиготной делецией энхансера EnhP родились с агенезией поджелудочной железы и сахарным диабетом первого типа. Также функции EnhP изучались на стволовых клетках человека in vitro.

«Мы показали, что энхансеры могут работать иерархически, а в случае с регуляцией гена PTF1A EnhP находится во главе. Эта новая концепция объясняет, как мутации одного энхансера приводят к катастрофе, несмотря на существование других регуляторных участков, отвечающих за тот же ген. Возможно, в геноме человека существует множество других подобных энхансеров. Необходимо их идентифицировать и изучить, это поможет в диагностике и лечении различных заболеваний», — отмечает Феррер.