Мутации гена KRAS влияют на синтез некодирующей РНК, которая может быть маркером для ранней диагностики рака

Научная группа Калифорнийского университета в Санта-Крус (UC Santa Cruz) исследовала влияние мутаций гена KRAS на опухолевые клетки в лёгких и обнаружила, что ДНК мутирующих клеток более чем на 50% состоит из транспозонов – мобильных повторяющихся участков. Это открытие позволило определить новые маркеры ранней диагностики рака. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell Reports.

«Мы изучали мутации гена KRAS, потому что он известен как онкоген для разных видов рака: лёгких, поджелудочной железы и толстого кишечника. Нам удалось зафиксировать изменения транскриптома, возникающие на самых ранних стадиях заболевания, связанного с мутациями гена KRAS», – говорит ведущий автор исследования Даниэль Ким (Daniel Kim), PhD, доцент кафедры биомолекулярной инженерии Калифорнийского университета в Санта-Крус.

Информация о синтезе белка составляет около 2% человеческого генома, а на некодирующие области приходится примерно 75%, однако, эти участки также транскрибируются. Исследователи изучили весь ландшафт РНК, чтобы понять, к каким изменениям могут приводить мутации гена KRAS.

Учёные внедрили мутирующий ген KRAS в клетки лёгких и провели анализ транскриптома после ранней онкотрансформации, чтобы описать сигнатуру РНК, специфичную для этих клеток.

«Мы обнаружили, что мутирующие клетки начинают активно секретировать некодирующие РНК на самых ранних стадиях онкотрансформации. Теперь нам очень важно понять, как транспозоны влияют на развитие опухоли, так как обнаруженная РНК синтезируется именно на этих мобильных элементах опухолевого генома», – поясняет Ким.

Учёные заметили, что мутации гена KRAS приводят к глобальной супрессии синтеза белков KRAB-цинковых пальцев, которые способны регулировать активность транспозонов в здоровых клетках.

«Подавление синтеза белков KRAB-цинковых пальцев приводит к аберрантной активации транспозонов, которые транскрибируются в некодирующую РНК», – говорит Ким.

Транспозируемые элементы ДНК были обнаружены не только в опухолевых клетках, но и во внеклеточных везикулах. С помощью секвенирования исследователи смогли проанализировать РНК, содержащиеся в везикулах: самый сильный сигнал был зафиксирован от некодирующих РНК, транскрибирующихся с транспозонов.

Опухолевые клетки содержат разные типы некодирующих РНК, включая miРНК и lncРНК, которые присутствуют в здоровых клетках и хорошо описаны, а некодирующие РНК, транскрибирующиеся с транспозонов, недостаточно хорошо охарактеризованы и имеют низкую экспрессию в нормальных клетках.

«Таким образом, чрезмерная активность транспозонов может привести к эффекту геномной нестабильности. Наше следующее исследование будет направлено на анализ концентрации некодирующих РНК в крови пациентов с раком лёгких, вызванным мутациями гена KRAS. Мы считаем, что эта работа поможет в создании тест-системы для раннего выявления рака, это может быть жидкостная биопсия, позволяющая выделять некодирующую РНК», – считает Ким.