Анализ 150 000 геномов Британского биобанка позволил обнаружить новые генетические варианты и ассоциации

Учёные Биобанка Великобритании (UK Biobank) из Decode Genetics, дочерней компании Amgen, Университета Рейкьявика (Reykjavik University) и других центров показали, что обширная база генетических вариантов, выявленных с помощью полногеномного секвенирования у более чем 150 000 участников исследования, может повысить эффективность поиска генетических ассоциаций признаков или заболеваний.

В прошлом году на ежегодном собрании Американского общества генетики человека (American Society of Human Genetics) члены команды Британского биобанка из Decode и Института Сэнгера (Wellcome Sanger Institute) сообщили, что провели полногеномное секвенирование со средней глубиной прочтения более 30х для 150 119 из 500 000 участников исследования. Работа была поддержана такими компаниями, как Amgen, AstraZeneca, GlaxoSmithKline и Johnson & Johnson, а также правительством Великобритании.

«Продолжающиеся исследования этого крупномасштабного секвенирования обещают значительно расширить наши знания о функции и значении некодирующего генома», — сообщили в конце июля в журнале Nature первый автор исследования Бьярни Халлдорссон (Bjarni Halldorsson), сотрудник Decode Genetics и Университета Рейкьявика, и его коллеги.

«В сочетании с подробной фенотипической характеристикой, имеющейся в Британском биобанке, эти данные должны значительно улучшить наше понимание взаимосвязи между вариациями генома человека и разнообразием фенотипов», — поясняют исследователи.

В недавно опубликованном исследовании учёные из центров в Исландии и Дании описали однонуклеотидные варианты, небольшие вставки и делеции, более крупные структурные варианты и выделили три основных кластера, различающихся по происхождению, а также связанные с ними особенности гаплотипов.

«Мы определили три выборки в Биобанке: большую британско-ирландскую, африканскую и южно-азиатскую», — пояснили авторы, отметив, что «существует референсная панель гаплотипов, которая позволяет достоверно устанавливать ассоциации большинства вариантов».

Исследователи обнаружили более 585 миллионов однонуклеотидных вариантов, более 58,7 миллионов инсерций и делеций и почти 895 100 структурных вариантов, а также более 2,5 миллионов микросателлитов. Эти данные были использованы для поиска редких вариантов, влияющих на различные заболевания, от гемиплегической мигрени 1-го типа или миотонической дистрофии до эпилепсии, эпизодической атаксии 2-го типа или спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа.

«Используя этот новый внушительный по объёму ресурс, мы приводим несколько примеров ассоциаций для редких вариантов, имеющих большое значение, которые не были обнаружены ранее в исследованиях, основанных на полноэкзомном секвенировании», — сообщили авторы.

Команда отметила, что анализ ассоциаций стал более эффективен после разделения генома на части с генетическим разнообразием и без него среди людей с одинаковым происхождением. В частности, оценка так называемого показателя обеднённого региона (DR — depleted region score), характеризующего регионы с относительно низким уровнем генетического разнообразия, выявила, что выраженная консервативность часто выходит за пределы белок-кодирующих участков генома, которые обнаруживаются при секвенировании экзома.

«Мы ожидаем, что представленная оценка DR будет важным инструментом для выявления геномных регионов, имеющих функциональное значение, но необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы понять её возможности и сопоставить с другими методами измерения эволюционной консервативности ДНК», — заключили исследователи.

Учёные планируют в ближайшие годы провести секвенирование геномов всех 500 000 участников Британского биобанка. Лица, включённые в исследование, уже прошли секвенирование экзома, фенотипическое профилирование и обследование другими методами.

«Данные такого типа и их количество произведут переворот в исследовательской деятельности: мы сможем выявлять и характеризовать межгенные последовательности, имеющие значение для генетического разнообразия человечества, будь то риск заболевания, ответ на лечение или какие-то другие признаки», — подытожил в своём заявлении старший автор Кари Стефанссон (Kari Stefansson), основатель и генеральный директор компании Decode.