Анализ пенетрантности при менделевских болезнях у гетерозиготных носителей

Используя геномные данные, предоставленные Британским биобанком (UK Biobank), группа исследователей из Центра женского здоровья им. Бригама (Brigham and Women's Hospital), Института Броуда (Broad Institute), Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) и Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) изучила степень проявления фенотипических признаков при некоторых менделевских заболеваниях. Работа опубликована в American Journal of Medical Genetics.

«С повышением доступности секвенирования нового поколения расширились возможности фенотипического анализа в популяционных масштабах. Мы изучили и сравнили степени фенотипических проявлений в семьях пациентов с моногенными заболеваниями и в разных популяционных когортах, данные которых были предоставлены Британским биобанком», – говорит ведущий автор исследования По-Ру Ло (Po-Ru Loh), научный сотрудник Центра женского здоровья им. Бригама и Института Броуда.

Учёные проанализировали данные секвенирования экзома и фенотипические особенности полумиллиона человек. В исследование вошли 3 500 вариантов в генах, связанных с развитием менделевских заболеваний, описанных в базах данных ClinVar и OMIM. Были выделены 102 значимые генетические ассоциации в отношении 58 количественных признаков для почти 30 моногенных заболеваний.

«Полученные результаты показали, что многие рецессивные варианты приводят к смягчённым фенотипическим формам у гетерозиготных носителей, это означает, что необходимо провести дальнейшие исследования по изучению механизмов пенетрантности», – считают авторы.

Анализ гаплотипов носителей генетических вариантов, ассоциированных с риском развития менделевских болезней, показал, что неполная пенетрантность, обнаруженная у некоторых участников исследования, не может быть связана с известными модификаторами, такими как эпистаз и экспрессия локусов количественных признаков.

«Известные модификаторы пенетрантности вряд ли лежат в основе формирования фенотипических проявлений у носителей определённых вариантов в гене FLG, связанном с риском развития вульгарного ихтиоза, или гена CFTR – этиологического фактора муковисцидоза», – пишут авторы.

Многие из исследуемых заболеваний клинически проявляются только у тех людей, которые являются носителями патогенных вариантов в двух копиях определённого гена. Например, при спинальной мышечной атрофии не зафиксировано снижения мышечной силы у участников, являющихся носителями одной копии аллеля, связанного с риском. Однако исследователи выявили такие генетические варианты, которые могут приводить к формированию смягчённых фенотипов в гетерозиготном состоянии. Так у гетерозиготных носителей миссенс-варианта в гене ABCA3, связанном с интерстициальным заболеванием лёгких, наблюдается снижение дыхательных функций; приглушённые фенотипы зафиксированы у носителей муковисцидоза; а у участников-носителей одной копии редкого варианта в гене POR, который связан со скелетной и черепной аномалиями при синдроме Антли-Бикслера, отмечается высокорослость.

«По мере расширения когорт с доступными данными секвенирования, вероятность выявления умеренных фенотипов у носителей моногенных заболеваний будет увеличиваться. Масштабные геномные исследования позволят оценить, насколько распространено явление неполной пенетрантности для тяжёлых моногенных заболеваний, и определить спектр их фенотипических проявлений», – пишут авторы.