Обнаружена связь тандемных повторов ДНК с риском развития шизофрении
24 мая 2022Учёные Педиатрической больницы (The Hospital for Sick Children – SickKids) и Центра лечения психических заболеваний и наркотической зависимости (Centre for Addiction and Mental Health) обнаружили, что наличие повторяющихся последовательностей ДНК может повышать риск развития шизофрении. Результаты нового исследования опубликованы в журнале Molecular Psychiatry.
Тандемные повторы – это последовательности ДНК, содержащие более двух повторяющихся нуклеотидов. При передаче из поколения в поколение они могут расширяться. И чем крупнее повторяющаяся последовательность, тем выше вероятность нарушения функционирования гена.
Известно, что тандемные повторы являются причиной возникновения более 50 заболеваний, включая болезнь Гентингтона. Однако данных об их роли в развитии такого сложного мультигенного состояния, как шизофрения, было недостаточно.
Новое исследование возглавили доктор Райан Юэн (Dr. Ryan Yuen), научный сотрудник отдела генетики и геномной биологии педиатрической больницы (Genetics & Genome Biology program at SickKids), и доктор Энн Бассетт (Dr. Anne Bassett), старший научный сотрудник Центра лечения психических заболеваний и наркотической зависимости и Университетского лечебного комплекса (University Health Network). Команда учёных обнаружила, что геном пациентов, страдающих шизофренией, содержит большое количество тандемных повторов, расположенных вблизи генов, связанных с этим заболеванием, которые редко встречаются в общей популяции. Также были зафиксированы нарушения экспансии у людей с отягощённым семейным анамнезом.
«Это первое исследование, в котором была оценена экспансия тринуклеотидных повторов в масштабах всего генома у пациентов с шизофренией. Полученные результаты показали, что тандемные повторы являются важным классом генетических вариантов, которые способствуют повышению риска развития этого заболевания», – говорит Юэн.
Тандемные повторы обычно встречаются в некодирующих областях ДНК, из-за этого сложно полностью оценить их функции. Команда Педиатрической больницы применила высокотехнологичный вычислительный подход, разработанный Юэном, для поиска редко встречающихся длинных тандемных повторов. В исследовании приняли участие 257 пациентов с шизофренией, 225 человек вошли в контрольную группу. Специалисты команды Бассетт сравнили полученные результаты с геномами более чем 2 500 участников Проекта 1000 геномов (1000 Genomes Project), информация была предоставлена международной геномной базой данных (International genome database).
Исследование показало, что тандемные повторы влияют на дисфункцию межнейрональных синапсов, вероятно, нарушения связаны с изменением регуляции определённых генов.
Эта работа продолжает ряд недавно опубликованных материалов, посвящённых факторам риска развития шизофрении. В одном из исследований были определены геномные области, связанные с шизофренией, в другом – описаны редкие генетические варианты в белок-кодирующих генах.
«Наше исследование перекликается с другими – мы идентифицировали области тринуклеотидных повторов вблизи ранее обнаруженных генов, ассоциированных с шизофренией. Нам удалось описать сложную структуру генетических вариантов и доказать важную роль нарушения синаптических связей при шизофрении», – говорит Юэн (ранее его команда использовала тот же алгоритм при распознавании генетических факторов расстройств аутистического спектра).
Бассетт считает, что полученные результаты – это новые доказательства того, что в основе шизофрении и связанных с ней психических расстройств лежит множество генетических нарушений.
«Мы надеемся, что наше исследование в сочетании с другими работами в этой области помогут при дальнейшем изучении и дестигматизации данного комплексного заболевания», – говорит Бассетт.
Юэн отмечает, что в дальнейшем необходимо провести крупномасштабное исследование и расширить когорту участников для определения роли редких тандемных повторов в этиологии шизофрении.
«Нам удалось углубиться в генетические основы этого состояния. Мы убеждены, что в будущем генетические факторы риска будут использоваться для индивидуального подхода к лечению пациентов», – говорит Юэн.