Ученые предложили новый подход к преимплантационному генетическому тестированию, основанный на полногеномной реконструкции

Команда ученых из Медицинского центра Ирвинга Колумбийского университета (Columbia University Irving Medical Center), клиники лечения бесплодия Spring Fertility и организаций MyOme и Natera показала, что при проведении преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) с помощью полногеномной реконструкции (WGR) генотипов эмбрионов и их родителей можно значительно улучшить диагностику рисков развития полигенных и редких наследственных заболеваний.

Исследователи, применяя методы молекулярного и статистического анализа, такие как секвенирование геномов родителей и анализ молекулярно-генетических профилей эмбрионов, провели полногеномную реконструкцию для 110 эмбрионов из 10 семей. Затем, изучив генотипы 10 детей, рожденных в этих семьях после процедуры ЭКО с ПГТ, они оценили полученные данные. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Medicine.

Анализ около 5,4 – 6,4 миллионов вариантов, включая сайты, связанные с полигенными заболеваниями, позволил спрогнозировать возникновение некоторых заболеваний с точностью до 97,2% – 99,1% для эмбрионов третьего дня развития и 99% – 99,4% для эмбрионов пятого дня развития. С помощью исследования реконструированных последовательностей генома, предоставленных Британским биобанком (UK Biobank), ученым удалось оценить вероятность развития двенадцати распространенных полигенных заболеваний. Была проанализирована вариабельность прогнозируемых и абсолютных рисков развития полигенных заболеваний между родственными эмбрионами и эмбрионами из разных семей.

«Доклиническое исследование продемонстрировало, что WGR дает не только точный расчет рисков развития полигенных заболеваний, но и оценку их вариабельности для родственных эмбрионов и эмбрионов из разных семей. Чтобы подтвердить эти результаты, мы провели анализ геномов 10 рожденных детей», – сообщают авторы.

При поиске редких генетических вариантов с помощью длинных прочтений реконструированного генома, основанного на фазировании искомых мутаций, в четырех семьях были обнаружены дополнительные варианты, различные у родственных эмбрионов. Например, в семье с отягощенной наследственностью по раку молочной железы были выявлены патогенные варианты в гене BRCA1 в 13 из 20 эуплоидных эмбрионов. Чтобы предсказать переменный риск развития рака молочной железы среди родственных эмбрионов, было проведено полигенное моделирование с данными о мутациях в гене BRCA2, полученные результаты были применены для анализа эмбрионов из других семей.

Помимо этической и практической стороны подобного исследования ученых волнуют вопросы, связанные с клинической полезностью данного анализа. Во-первых, полученные результаты могут быть применимы только для лиц европейского происхождения. Во-вторых, подход на основе WGR не позволяет оценить мутации de novo. И наконец, этот метод не подходит для мозаичных и анэуплоидных эмбрионов.

Тем не менее, авторы считают, что, по мере углубления знаний о полигенных заболеваниях и увеличения рентабельности секвенирования, этот подход можно будет применять для прогнозирования генетического риска у эмбрионов в семьях с отягощенным анамнезом, проходящих процедуру ЭКО.

В комментарии к статье исследователи из США, Австрии и Израиля предупредили, что необходима дополнительная проверка для оценки достоверности полученных расчетов риска развития полигенных заболеваний, а также всех исследований, которые касаются ПГТ.

«Генетические тесты в репродуктивной медицине должны быть прозрачными, эффективными и регулироваться на законодательном уровне», – пишут ученые.

В сопроводительной статье «News and Views piece» исследователи Центра Гастингса (Hastings Center) Жозефина Джонсон (Josephine Johnston) и Лукас Мэтьюз (Lucas Matthews) указали, что при изучении полигенных заболеваний необходимо учитывать влияние не только генетического риска, но и внешних факторов.

«ПГТ с оценкой риска возникновения полигенных заболеваний может приуменьшить значение экологических и социальных факторов, что сведет проблему к индивидуальной ответственности за управление рисками развития заболеваний».