Прогнозирование антибиотикорезистентности туберкулеза по генотипу возбудителя

24 марта 1882 г. доктор Роберт Кох объявил, что ему удалось открыть бактерию-возбудитель туберкулеза, благодаря чему стали возможны диагностика и лечение этого заболевания. Хотя с тех пор медицина значительно продвинулась в лечении туберкулеза, он и сегодня остается одной из самых смертоносных инфекций. Ежегодно 24 марта отмечается Всемирный день борьбы против туберкулеза, который напоминает людям по всему миру об опасности этого заболевания и призывает врачей и ученых продолжать его изучение для поиска наиболее эффективных методов лечения. Сегодня мы публикуем текст о недавнем открытии – генетике антибиотикорезистентности при туберкулезе.

Устойчивость к антибиотикам можно было предотвратить, если бы при их использовании учитывалась особая характеристика – пререзистентность. Это новый термин, означающий наличие в генах микроорганизма мутаций, связанных с восприимчивостью к лекарствам, которые способствуют формированию антибиотикорезистентности.

Концепция пререзистентности была предложена учеными из Университетского колледжа Лондона (University Colledge London) и Больницы Грейт Ормонд Стрит (Great Ormond Street Hospital). В недавнем исследовании они проанализировали каталог геномных сигнатур (комбинация мутаций, характерных для конкретного микроорганизма) M. tuberculosis, чтобы создать «первое описание полиморфизмов пререзистентности» и дать им оценку.

Исследователи заявили, что прогнозирование лекарственной устойчивости микроорганизмов и подбор эффективных методов лечения на основе этих данных имеет потенциал не только для M. tuberculosis, но и для других патогенов.

Подробные результаты анализа были опубликованы в журнале Nature Communications в статье «Геномные сигнатуры пререзистентности у Mycobacterium tuberculosis». По мнению авторов, полученные данные в будущем позволят врачам подбирать оптимальные методы лечения бактериальных инфекций.

«Мы секвенировали полные геномы 3 135 изолятов, отобранных в течение 17 лет», – сообщили авторы статьи. «После реконструкции геномов предков на филогенетических деревьях с временной калибровкой, мы разработали и применили геномный анализ выживаемости для определения риска приобретения антибиотикорезистентности».

«Нам удалось продемонстрировать, что 2-я линия развития M. tuberculosis имеет более высокий риск резистентности, чем 4-я, и спрогнозировать повышенный риск появления устойчивости к рифампицину при имеющейся монорезистентности к изониазиду. Кроме того, мы описали локусы и геномные полиморфизмы, связанные с более высоким риском приобретения резистентности».

В 2020 году туберкулез унес жизни 1,5 миллионов человек, став второй ведущей причиной смерти среди всех инфекций, уступив первенство только COVID-19. Туберкулез можно вылечить, но для этого необходима длительная терапия с правильно подобранными антибиотиками. А многие люди, входящие в группу риска, не имеют доступа к адекватной медицинской помощи. Лекарственно-устойчивый туберкулез может развиться в том случае, если люди не проходят полный курс терапии, либо им недоступны лекарства или используются низкокачественные препараты.

Туберкулез со множественной лекарственной устойчивостью представляет собой огромную проблему, а в нескольких странах уже были обнаружены полностью резистентные штаммы. В то время как системы здравоохранения пытались справиться с пандемией, прогресс в лечении туберкулеза во всем мире замедлился.

Данная работа была направлена на улучшение понимания развития лекарственной устойчивости и, в конечном счете, повышение эффективности лечения туберкулеза. В ходе исследования впервые был выявлен способ прогнозирования мутаций лекарственной устойчивости до их возникновения. Также авторы демонстрируют, как концепция пререзистентности может быть применена к другим инфекционным заболеваниям, и предлагают новый подход к персонализированной «геномной терапии» патогенов. В этом случае препараты подбираются на основе ДНК конкретного патогена, вызывающего заболевание, что предотвращает развитие лекарственной устойчивости.

«У нас заканчиваются варианты антибиотиков, а те, что доступны, часто оказываются слишком токсичны – мы должны разумнее использовать то, что у нас есть, чтобы предотвратить лекарственную устойчивость. Это первый пример того, как мы можем предупредить развитие лекарственной резистентности. Это позволит нам в будущем использовать геном патогена для выбора наиболее эффективных методов лечения», – заявил руководитель исследования Луис Гранджан (Louis Grandjean), PhD, консультант по инфекционным заболеваниям в Больнице Грейт Ормонд Стрит и доцент Института детского здоровья Грейт Ормонд Стрит Университетского колледжа Лондона (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health).