Большинство патогенных генетических вариантов, ассоциированных с риском заболеваний, имеют низкую пенетрантность

Новое исследование ученых из Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai), базирующееся на данных биобанков, показало, что многие патогенные генетические варианты приводят лишь к небольшому увеличению риска развития заболевания. Результаты работы были опубликованы в журнале Journal of the American Medical Association.

Главной целью ученых было определить частоты выявления заболеваний с наследственной предрасположенностью у людей с патогенными генетическими вариантами, поскольку их пенетрантность не всегда ясна. В ходе исследования они обнаружили, что патогенные варианты или варианты с потерей функции приводили к развитию заболевания в среднем в 7% случаев. Однако некоторые мутации, например, в генах BRCA1 и BRCA2, показали гораздо более высокую пенетрантность. По словам авторов, эти данные могут изменить подход клиницистов к интерпретации результатов генетических тестов.

«Перед нами стояла задача — получить полезные статистические данные о влиянии известных генетических вариантов, связанных с болезнями, на индивидуальный риск», — объяснил Рон До (Ron Do), доцент кафедры генетики и геномных наук в Центре Маунт Синай.

Исследователи проанализировали данные секвенирования экзома 74 645 человек из биобанков BioMe и UK Biobank и обнаружили 5 360 вариантов, связанных с более чем 150 различными заболеваниями. Они были определены как патогенные в базе данных ClinVar или как варианты с потерей функции по биоинформатическим прогнозам. Доброкачественные варианты и с неопределенной значимостью по ClinVar были исключены, как и миссенс, синонимичные мутации и те, которые связаны с заболеваниями с рецессивным типом наследования в онлайн-каталоге OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

Людей, данные которых хранились в биобанках, исследователи определили в группы случая или контроля на основе наличия или отсутствия диагноза с кодом МКБ-10 в их медицинских картах. Затем они оценили величину индивидуального риска для 157 различных заболеваний.

В целом 89% вариантов, патогенных или с потерей функции, имели достоверное различие (р<0,05) в величине риска при сравнении людей с вариантным и нормальным аллелем. Однако средняя пенетрантность для патогенных аллелей (вероятность того, что они были связаны с диагнозом) составила 6,9%.

«Сначала я был весьма удивлен результатами. Обнаруженные нами риски оказались ниже, чем я ожидал», — поделился До.

Тем не менее некоторые патогенные варианты и варианты с потерей функции были связаны с более высокой пенетрантностью. Этот показатель в генах из списка ACMG (ACMG 73 Genes) был выше, чем в других генах. В частности, средняя пенетрантность патогенных вариантов и вариантов с потерей функции в BRCA1 или BRCA2, ассоциированных с повышенным риском развития рака молочной железы, составила 38% (хотя отдельные варианты имели весьма широкий диапазон пенетрантности).

Исследователи отметили, что такие факторы, как возраст и этническая принадлежность, также влияют на пенетрантность. Пенетрантность вариантов, связанных с возрастными заболеваниями, например, с сахарным диабетом 2 типа, была выше среди пациентов старше 70 лет по сравнению с людьми старше 20 лет.

Полученные данные показали, что, возможно, клиницистам придется пересмотреть принципы классификации генетических вариантов. Ученые предполагают, что существующая система классификации, основанная на патогенности, должна быть обновлена и дополнена информацией о пенетрантности варианта.

«Несмотря на необходимость проведения дополнительных исследований, мы считаем, что полученные нами результаты являются важным первым шагом к тому, чтобы предоставить врачам и пациентам наиболее подробную информацию, необходимую для постановки точных диагнозов», — заключил До.