Обнаружены редкие варианты, которые могут многократно увеличивать риск развития болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная форма деменции. На ее развитие влияет сочетание генетических и средовых факторов. В последние годы ученые рассматривают мутации в гене PLCG2 и кодируемом им ферменте PLCγ2 как одну из главных причин возникновения этой патологии.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Genetics, команда из Университета Восточной Финляндии (University of Eastern Finland) и французского исследовательского института INSERM  изучила роль PLCγ2 в функции нейронов. Ученые объединили европейские наборы генетических данных с нейронными моделями, полученными из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) человека, чтобы понять, как варианты PLCG2, связанные с болезнью Альцгеймера, влияют на структуру и функцию нейронов и синапсов.

Исследователи выявили редкие варианты гена PLCG2, которые нарушают его функцию. Они связаны со значительно повышенным риском развития болезни Альцгеймера: вероятность возникновения заболевания у носителей таких мутаций в 10 раз выше, чем у людей без них.

Этот вариант снижает уровень белка PLCγ2 в нейронах, полученных из стволовых клеток, и усиливает патологические изменения, ассоциированные с болезнью Альцгеймера. Результаты исследования свидетельствуют о том, что нормальная активность PLCγ2 в головном мозге является важным компонентом естественной системы защиты от нейродегенеративных заболеваний.

Также было установлено, что снижение экспрессии PLCG2 ухудшает как структуру, так и функцию нейронов. Подавление гена изменяет строение дендритов (разветвленных отростков нейронов) и ослабляет синаптическую функцию. Синапсы — это связи, посредством которых нейроны взаимодействуют, а синаптическая дисфункция является одним из самых ранних изменений, наблюдаемых при болезни Альцгеймера.

Кроме того, нарушение работы PLCγ2 усиливает накопление бета-амилоида и фосфорилирование тау-белка — ключевых патологических признаков данного заболевания.

Ученые продемонстрировали, что снижение экспрессии PLCG2 влияет на множество генных сетей, необходимых для функционирования нейронов. Наблюдаемые изменения ассоциированы с синаптической передачей сигналов, нейронной связностью и регуляторными путями, опосредованными нейрексинами (белками, участвующими в формировании синапсов), — все эти процессы играют критическую роль в работе мозга.

Полученные результаты расширяют представление о роли PLCG2 в болезни Альцгеймера: ранее считалось, что она связана в первую очередь с микроглией (иммунными клетками головного мозга).

Исследование предоставляет важные данные о биологических механизмах, ответственных за возникновение заболевания. Ученые предполагают, что активация сигнального пути PLCγ2 может стать основой для нового подхода к профилактике или лечению болезни Альцгеймера.