Генетическое исследование сердечной недостаточности выявило взаимодействие между распространенными и редкими вариантами риска
7 мая 2025
Новое исследование, проведенное учеными из Пенсильванского университета (University of Pennsylvania) и других научных центров, выявило сложные взаимодействия между распространенными и редкими генетическими вариантами, которые способствуют развитию сердечной недостаточности. Полученные данные позволяют предположить, что анализ распространенных полигенных вариантов (множественных генетических изменений) может дать более полную картину рисков развития сердечной недостаточности в клинической практике.
«Вместе, эти результаты выявляют генетические связи между нарушениями метаболизма и сердечной недостаточностью. Они также подчеркивают роль полигенных факторов (влияния множества генов) в развитии сердечной недостаточности, которые не выявляются с помощью существующих клинических генетических тестов», – пишут Майкл Левин (Michael Levin), ведущий автор исследования, сотрудник Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете (University of Pennsylvania Perelman School of Medicine), и его коллеги в статье, опубликованной в журнале Nature Genetics.
В рамках исследования Левин и его команда объединили данные почти 2,4 миллионов человек, участвовавших в восьми исследовательских группах. Это позволило провести масштабный полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), направленный на выявление распространенных генетических вариантов, связанных с сердечной недостаточностью. Кроме того, ученые использовали данные секвенирования экзома (части генома, кодирующей белки) или полного генома более чем 376 000 человек для параллельного анализа редких генетических вариантов, которые также могут способствовать развитию сердечной недостаточности – состояния, которое связывают с редкими, «повреждающими» изменениями в гене TTN и некоторых других генах.
В результате полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), который охватил около 1,9 миллиона участников европейского происхождения, 257 928 участников из Восточной Азии, 142 872 человек африканского происхождения и 63 835 человек смешанного американского происхождения, было выявлено 176 распространенных генетических вариантов, имеющих статистически значимую связь с сердечной недостаточностью. Среди них 105 вариантов ранее не были ассоциированы с этим заболеванием.
Используя методы приоритизации генов, функционального анализа и плейотропного анализа (оценка множественного влияния гена), исследователи сгруппировали эти варианты в пять категорий, основываясь на их связи с различными признаками или заболеваниями: от иммунной активности или аритмии до атеросклероза или особенностей липидного обмена; артериального давления или функции почек; антропометрических признаков или ожирения.
В рамках анализа редких вариантов команда ученых проанализировала электронные медицинские записи, данные секвенирования экзома или генома 376 334 участников с сердечной недостаточностью и без нее, полученные в ходе трех крупных исследовательских проектов: Penn Medicine Biobank, UK Biobank (Британский биобанк) и All of Us.
В результате были выявлены редкие мутации, приводящие к потере функции (loss-of-function) в известных генах, связанных с сердечной недостаточностью, таких как TTN, MYBPC3, FLNC и BAG3. Также было обнаружено повышенное содержание редких вариантов, связанных с сердечной недостаточностью, в генах, участвующих в развитии кардиомиопатии (заболевания сердечной мышцы).
«Этот анализ редких вариантов является важным подтверждением роли известных генов, связанных с кардиомиопатией. Он основан на масштабном популяционном исследовании генома, что отличается от исследований, которые традиционно использовались для приоритизации этих генов, основанных на анализе семей с кардиомиопатией и когортных исследованиях», – пояснил Левин.
Используя полигенные шкалы риска (PRS), собранные на основе данных полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), исследователи обнаружили, что риск сердечной недостаточности можно стратифицировать (разделить по степени риска) с помощью распространенных генетических вариантов, даже у людей, являющихся носителями вариантов гена TTN, которые, как известно, связаны с сердечной недостаточностью.
«По отдельности эти распространенные генетические варианты оказывают небольшое влияние на риск развития сердечной недостаточности, но вместе они позволяют объяснить значительную часть наследственной предрасположенности к этому заболеванию», – сказал Левин. Он отметил, что «объединив эффекты распространенных генетических вариантов в форме полигенной оценки, мы можем лучше объяснять генетический риск сердечной недостаточности».
«Хотя эта полигенная шкала пока не готова для клинического использования, эта работа предполагает, что в будущем нам, возможно, придется учитывать более широкий спектр генетических вариаций, включающий как распространенные, так и редкие варианты, при оценке клинического риска сердечной недостаточности».
«Вместе, эти результаты выявляют генетические связи между нарушениями метаболизма и сердечной недостаточностью. Они также подчеркивают роль полигенных факторов (влияния множества генов) в развитии сердечной недостаточности, которые не выявляются с помощью существующих клинических генетических тестов», – пишут Майкл Левин (Michael Levin), ведущий автор исследования, сотрудник Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете (University of Pennsylvania Perelman School of Medicine), и его коллеги в статье, опубликованной в журнале Nature Genetics.
В рамках исследования Левин и его команда объединили данные почти 2,4 миллионов человек, участвовавших в восьми исследовательских группах. Это позволило провести масштабный полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), направленный на выявление распространенных генетических вариантов, связанных с сердечной недостаточностью. Кроме того, ученые использовали данные секвенирования экзома (части генома, кодирующей белки) или полного генома более чем 376 000 человек для параллельного анализа редких генетических вариантов, которые также могут способствовать развитию сердечной недостаточности – состояния, которое связывают с редкими, «повреждающими» изменениями в гене TTN и некоторых других генах.
В результате полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), который охватил около 1,9 миллиона участников европейского происхождения, 257 928 участников из Восточной Азии, 142 872 человек африканского происхождения и 63 835 человек смешанного американского происхождения, было выявлено 176 распространенных генетических вариантов, имеющих статистически значимую связь с сердечной недостаточностью. Среди них 105 вариантов ранее не были ассоциированы с этим заболеванием.
Используя методы приоритизации генов, функционального анализа и плейотропного анализа (оценка множественного влияния гена), исследователи сгруппировали эти варианты в пять категорий, основываясь на их связи с различными признаками или заболеваниями: от иммунной активности или аритмии до атеросклероза или особенностей липидного обмена; артериального давления или функции почек; антропометрических признаков или ожирения.
В рамках анализа редких вариантов команда ученых проанализировала электронные медицинские записи, данные секвенирования экзома или генома 376 334 участников с сердечной недостаточностью и без нее, полученные в ходе трех крупных исследовательских проектов: Penn Medicine Biobank, UK Biobank (Британский биобанк) и All of Us.
В результате были выявлены редкие мутации, приводящие к потере функции (loss-of-function) в известных генах, связанных с сердечной недостаточностью, таких как TTN, MYBPC3, FLNC и BAG3. Также было обнаружено повышенное содержание редких вариантов, связанных с сердечной недостаточностью, в генах, участвующих в развитии кардиомиопатии (заболевания сердечной мышцы).
«Этот анализ редких вариантов является важным подтверждением роли известных генов, связанных с кардиомиопатией. Он основан на масштабном популяционном исследовании генома, что отличается от исследований, которые традиционно использовались для приоритизации этих генов, основанных на анализе семей с кардиомиопатией и когортных исследованиях», – пояснил Левин.
Используя полигенные шкалы риска (PRS), собранные на основе данных полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), исследователи обнаружили, что риск сердечной недостаточности можно стратифицировать (разделить по степени риска) с помощью распространенных генетических вариантов, даже у людей, являющихся носителями вариантов гена TTN, которые, как известно, связаны с сердечной недостаточностью.
«По отдельности эти распространенные генетические варианты оказывают небольшое влияние на риск развития сердечной недостаточности, но вместе они позволяют объяснить значительную часть наследственной предрасположенности к этому заболеванию», – сказал Левин. Он отметил, что «объединив эффекты распространенных генетических вариантов в форме полигенной оценки, мы можем лучше объяснять генетический риск сердечной недостаточности».
«Хотя эта полигенная шкала пока не готова для клинического использования, эта работа предполагает, что в будущем нам, возможно, придется учитывать более широкий спектр генетических вариаций, включающий как распространенные, так и редкие варианты, при оценке клинического риска сердечной недостаточности».
Спасибо за подписку!
