Стойкое повреждение ДНК плаценты влияет на исход беременности
12 июня 2020
Ученые из Института медицинских исследований Стоуэрса (Stowers Institute for Medical Research) показали, что нарушение функции плаценты может роль на самых ранних стадиях развития мышиных моделей синдрома Корнелии де Ланге. Люди с этим редким генетическим расстройством часто имеют мутации в генах когезинов, кольцевидных белках, которые участвуют в организации генома и репарации ДНК.
Исследователи обнаружили, что у мышей с мутациями когезина плацента накапливала повреждения ДНК, ее рост останавливался, что характерно для стареющей плаценты, и она вырабатывала провоспалительные цитокины, влияющие на рост эмбриона.
Согласно результатам исследования, опубликованным в журнале Developmental Cell, избирательное воздействие на цитокиновые сигналы может стать способом защиты плаценты и способствовать нормальному протеканию беременности.
«Открытие того, что повреждение ДНК усиливает старение плаценты, очень важно», - говорит Дженнифер Л. Гертон (Jennifer L. Gerton), PhD, исследователь из Института Стоуэрса и ведущий автор исследования. «Если говорить о здоровье человека, то наши исследования указывают на возможный механизм, через который могут действовать такие вещи, как курение, вызывающее повреждение ДНК и ограничение внутриутробного роста».
По оценкам, один из 20 новорожденных страдает от внутриутробной задержки роста, при которой вес ребенка оказывается меньше нормы. Одним из наиболее ярких примеров такого замедленного роста является синдром Корнелии де Ланге, редкое заболевание, которое поражает одного из 10 000 новорожденных. Дети, рожденные с этим расстройством, могут иметь низкий рост, умственную отсталость и аномалии костей конечностей.
Синдром Корнелии де Ланге вызван мутациями в генах, контролирующих белки когезины, которые окружают ДНК и сворачивают ее в петли. Ученые уже давно предполагали, что синдром связан с дефектами в когезиновых комплексах, нарушающих организацию ДНК, и, как результат, порядок включения и выключения генов в процессе развития. Однако Гертон и ее команда считали, что это не единственная причина синдрома.
Предыдущие исследования показали, что женщины, вынашивавшие детей с синдромом Корнелии де Ланге, имели более низкие уровни белка, называемого ассоциированным с беременностью белком плазмы-а (PAPP-A). Поскольку этот белок секретируется плацентой, то можно думать, что что-то не так и с этим жизненно важным и все же недостаточно изученным органом.
Виджай Пратап Сингх (Vijay Pratap Singh), PhD, постдок в лаборатории Гертон, решил посмотреть, что происходит с плацентой в мышиных моделях синдрома Корнелии де Ланге. Ему удалось обнаружить стойкие повреждения генома, что свидетельствует о важной, хотя и недостаточно изученной роли когезинов в репарации ДНК. Нарушения репарации ДНК привели плаценту к преждевременному старению, когда ее клетки перестают делиться.
Сингх показал, что по мере старения клетки плаценты начинают выделять химические вещества, известные как цитокины, которые инициируют воспалительную реакцию, сигнализируя об опасности. Эти цитокины накапливались в мышиных эмбрионах, нарушая их нормальный их рост.
«Есть старая поговорка, что во время беременности любой стресс может повлиять на рост ребенка. Здесь, используя мышиные модели, мы показали на молекулярном уровне, как повреждение ДНК может влиять на эмбриональный рост с помощью цитокиновой сигнализации», - говорит Сингх.
Для дальнейшего изучения роли плаценты в патогенезе синдрома Корнелии де Ланге Сингх проверил, может ли нормальная мышиная плацента уменьшить дефекты роста у эмбриона мыши с модельным синдромом Корнелии де Ланге. Примечательно, что эмбрионы мышиной модели Корнелии де Ланге, получавшие питание через нормальную мышиную плаценту, выживали лучше и были здоровее, чем те, которые питались через пораженную плаценту.
В будущем исследователи планируют проверить, можно ли улучшить эти результаты на мышиных моделях синдрома с помощью низкомолекулярных блокаторов провоспалительных цитокинов в плаценте. Гертон говорит, что, возможно, эти или аналогичные противовоспалительные препараты смогут в один прекрасный день улучшить исходы беременности, но необходимы дополнительные исследования.
Шон Маккинни (Sean McKinney), PhD, руководитель Центра микроскопии Стоуэрса, также был соавтором исследования. Работа финансировалась Институтом медицинских исследований Стоуэрса и Фондом «Марш десятицентовиков».
Источник: sciencedaily.com
Автор: Ольга Хрущова
Исследователи обнаружили, что у мышей с мутациями когезина плацента накапливала повреждения ДНК, ее рост останавливался, что характерно для стареющей плаценты, и она вырабатывала провоспалительные цитокины, влияющие на рост эмбриона.
Согласно результатам исследования, опубликованным в журнале Developmental Cell, избирательное воздействие на цитокиновые сигналы может стать способом защиты плаценты и способствовать нормальному протеканию беременности.
«Открытие того, что повреждение ДНК усиливает старение плаценты, очень важно», - говорит Дженнифер Л. Гертон (Jennifer L. Gerton), PhD, исследователь из Института Стоуэрса и ведущий автор исследования. «Если говорить о здоровье человека, то наши исследования указывают на возможный механизм, через который могут действовать такие вещи, как курение, вызывающее повреждение ДНК и ограничение внутриутробного роста».
По оценкам, один из 20 новорожденных страдает от внутриутробной задержки роста, при которой вес ребенка оказывается меньше нормы. Одним из наиболее ярких примеров такого замедленного роста является синдром Корнелии де Ланге, редкое заболевание, которое поражает одного из 10 000 новорожденных. Дети, рожденные с этим расстройством, могут иметь низкий рост, умственную отсталость и аномалии костей конечностей.
Синдром Корнелии де Ланге вызван мутациями в генах, контролирующих белки когезины, которые окружают ДНК и сворачивают ее в петли. Ученые уже давно предполагали, что синдром связан с дефектами в когезиновых комплексах, нарушающих организацию ДНК, и, как результат, порядок включения и выключения генов в процессе развития. Однако Гертон и ее команда считали, что это не единственная причина синдрома.
Предыдущие исследования показали, что женщины, вынашивавшие детей с синдромом Корнелии де Ланге, имели более низкие уровни белка, называемого ассоциированным с беременностью белком плазмы-а (PAPP-A). Поскольку этот белок секретируется плацентой, то можно думать, что что-то не так и с этим жизненно важным и все же недостаточно изученным органом.
Виджай Пратап Сингх (Vijay Pratap Singh), PhD, постдок в лаборатории Гертон, решил посмотреть, что происходит с плацентой в мышиных моделях синдрома Корнелии де Ланге. Ему удалось обнаружить стойкие повреждения генома, что свидетельствует о важной, хотя и недостаточно изученной роли когезинов в репарации ДНК. Нарушения репарации ДНК привели плаценту к преждевременному старению, когда ее клетки перестают делиться.
Сингх показал, что по мере старения клетки плаценты начинают выделять химические вещества, известные как цитокины, которые инициируют воспалительную реакцию, сигнализируя об опасности. Эти цитокины накапливались в мышиных эмбрионах, нарушая их нормальный их рост.
«Есть старая поговорка, что во время беременности любой стресс может повлиять на рост ребенка. Здесь, используя мышиные модели, мы показали на молекулярном уровне, как повреждение ДНК может влиять на эмбриональный рост с помощью цитокиновой сигнализации», - говорит Сингх.
Для дальнейшего изучения роли плаценты в патогенезе синдрома Корнелии де Ланге Сингх проверил, может ли нормальная мышиная плацента уменьшить дефекты роста у эмбриона мыши с модельным синдромом Корнелии де Ланге. Примечательно, что эмбрионы мышиной модели Корнелии де Ланге, получавшие питание через нормальную мышиную плаценту, выживали лучше и были здоровее, чем те, которые питались через пораженную плаценту.
В будущем исследователи планируют проверить, можно ли улучшить эти результаты на мышиных моделях синдрома с помощью низкомолекулярных блокаторов провоспалительных цитокинов в плаценте. Гертон говорит, что, возможно, эти или аналогичные противовоспалительные препараты смогут в один прекрасный день улучшить исходы беременности, но необходимы дополнительные исследования.
Шон Маккинни (Sean McKinney), PhD, руководитель Центра микроскопии Стоуэрса, также был соавтором исследования. Работа финансировалась Институтом медицинских исследований Стоуэрса и Фондом «Марш десятицентовиков».
Источник: sciencedaily.com
Автор: Ольга Хрущова
Спасибо за подписку!
