Учёные установили генетические причины трёх редких заболеваний

Исследователи проанализировали геномы почти 30 000 семей из базы данных Rareservoir британского проекта «100 000 геномов» (100,000 Genomes Project) и выявили генетические причины трёх редких заболеваний: первичной лимфедемы, аневризмы грудного отдела аорты и врождённой тугоухости, также команде учёных удалось идентифицировать гены, которые могут быть связаны с другими заболеваниями. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Medicine. «Этиологические открытия необходимы для улучшения диагностики, прогнозирования и разработки методов лечения редких заболеваний. Пациентам с определёнными типами первичной лимфедемы, аневризмой грудного отдела аорты и некоторыми врождёнными нарушениями слуха теперь будут установлены точные генетические диагнозы», – сообщают в статье руководитель исследования Дэниел Грин (Daniel Greene), PhD, доцент кафедры генетики Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке (Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York) и его соавторы. На сегодняшний день известно около 10 000 редких заболеваний, но только для половины из них установлена генетическая этиология. При этом с такими проблемами сталкивается примерно один из 20 человек. Поиск причин редких заболеваний сложен, так как геномные исследования подразумевают анализ огромных массивов данных, которые, как правило, хранятся в несжимаемых терабайтных файлах. В этом исследовании учёные попытались разработать рациональный подход к выявлению генетических причин редких заболеваний. В работе использовались геномные и фенотипические данные, предоставленные крупнейшей базой «100 000 геномов», которая содержит информацию о пациентах с редкими заболеваниями. В исследовании приняли участие 34 523 человека с редкими заболеваниями и 43 016 их здоровых родственников из 29 741 семьи. Учёные разработали реляционную базу данных размером всего 5,5 ГБ, далее был применён статистический метод Байеса для выявления генетических ассоциаций между белок-кодирующими генами и каждым из 269 редких заболеваний, которые встречались у участников исследования. Таким образом, специалисты определили 260 генетических ассоциаций с заболеваниями, 241 из которых ранее уже была описана. Для дальнейшего анализа были выбраны три приоритетных гена – ERG, PMEPA1 и GPR156. Благодаря международному сотрудничеству с коллегами из США, Европы, Ближнего Востока и Японии удалось подтвердить этиологическую значимость этих генов. Учёные доказали, что мутация loss-of-function в гене ERG, кодирующем фактор транскрипции семейства ETS, приводит к развитию первичной лимфедемы. Белок ERG является внутриядерным, а его мутантная форма локализуется в цитоплазме, из-за этого нарушается связь белка с ДНК. Также исследователи обнаружили, что усекающая мутация в последнем экзоне гена PMEPA1 приводит к аневризме грудного отдела аорты, как при синдроме Лойса-Дитца: вероятно, она оказывает патогенное действие за счёт нарушения передачи сигналов от трансформирующего фактора роста TGFβ. Вариант loss-of-function в гене GPR156, кодирующем синтез рецептора, связанного с G-белком, вызывает врождённое нарушение слуха. «Недавно была выявлена роль GPR156 как регулятора ориентации стереоцилий. Вероятно, из-за снижения экспрессии этого гена нарушается их формирование, что может приводить к глухоте», — предполагают учёные. Источник: https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/molecular-dx-topic/genetic-disease-testing/genetics-behind-rare-diseases-revealed/