Выявлены мутации, позволяющие регулировать боль

Учёные из Бразилии обнаружили мутации в гене рецептора нейронов, связанные с устойчивостью к боли. Исследование, опубликованное в Journal of Clinical Investigations, показало, что у животных мутации гена TRPV1 могут блокировать хроническую боль, а также защищать сердце и мозг от стрессовых нагрузок. Есть вероятность, что это открытие приведёт к разработке новых обезболивающих препаратов, не имеющих таких побочных эффектов, как зависимость и толерантность.

«Существует более 1 000 мутаций TRPV1 у людей. Этот ген кодирует рецептор нейронов, воспринимающих различные раздражители. Несмотря на то, что идея отключить рецептор для облегчения боли не нова, до сих пор попытки сделать это не увенчались успехом, — сообщает Ванесса Ользон Замбелли (Vanessa Olzon Zambelli), исследователь из Специальной лаборатории боли и передачи сигналов Института Бутантана в Сан-Паулу (LEDS — Butantan Institute’s Special Pain and Signaling Laboratory, São Paulo) и один из соавторов статьи. – Дело в том, что многие препараты, созданные по такому принципу, нарушают регуляцию температуры тела. Например, рецептор TRPV1 является важным элементом передачи сигналов о температуре, и полное изменение его активности заблокирует не только физиологическую боль, но и ощущение жара, которое имеет защитную функцию».

На первом этапе своей работы исследователи LEDS в сотрудничестве с группами из Стэнфордского университета (Stanford University), Университета Эмори (Emory University) и Университетской больницы Мюнстера в Германии (Münster University Hospital, Germany) использовали базы геномных данных, чтобы сравнить генетические последовательности птичьего и человеческого TRPV1. Применив вычислительный подход, они выявили пять мутаций у птиц, которые связаны с устойчивостью к боли. С помощью криогенной электронной микроскопии учёные обнаружили, что эти мутации расположены в K710, аминокислотном остатке, который регулирует закрытие канала TRPV1.

Поскольку подобные мутации редко встречаются у людей, исследователи решили изучить их влияние на млекопитающих. Проведя эксперименты с модифицированными клетками, учёные выяснили, что функция канала TRPV1 изменена. Затем с помощью редактирования генов методом CRISPR/Cas9 они создали модели мышей с мутацией K710N, которая, как ранее было обнаружено, снижает реакцию рецептора на капсаицин (содержащееся в перце вещество, вызывающее ощущение тепла на клеточном уровне).

У мышей с мутацией K710N не было попыток избежать боли, когда им вводили капсаицин или давали перчёный куриный корм. А вот контрольные грызуны старались предотвратить любой контакт с капсаицином, поскольку попадание этого вещества даже на кожу вызывало у них неприятные ощущения.

Также исследователи обнаружили, что TRPV1 не только отвечает за реакцию на боль, но и играет роль внутриклеточного молекулярного сенсора, предотвращающего окислительный стресс или ишемию в некоторых клетках. Испытания на кардиомиоцитах, подвергнутых воздействию перекиси водорода, большого количества глюкозы и ишемии, подтвердили защитные свойства этого гена.

Используя полученную информацию, исследователи разработали пептид под названием V1-cal, который избирательно воздействует на участок K710. Мыши, получавшие V1-cal и капсаицин, демонстрировали снижение высвобождения нейропептидов, приводящих к воспалению и отеку, при этом хроническая боль значительно уменьшилась.

«Мы хотим повысить ценность нашего исследования, подтвердив результаты в лабораторных условиях, затем планируем вместо пептида выявить небольшие молекулы, которые легче синтезировать. Мы надеемся провести доклинические испытания и, если они окажутся успешными, приступим к клиническим», — заключила Замбелли.

Ссылка на источник: https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/patient-care/therapeutics/pain/gene-mutation-identified-that-helps-regulate-pain/