Учёные описали взаимодействие мутаций зародышевой линии и соматических клеток при раке

В новом исследовании учёные показали, как ассоциации мутаций зародышевой линии и соматических клеток влияют на развитие рака. Институт рака Даны-Фарбера (Dana-Farber Cancer Institute) провёл крупномасштабный анализ 11 типов рака, в результате которого было обнаружено, что частота генетических мутаций в соматических клетках сильно варьирует в разных случаях. Исследование, ведущим автором которого является Питер Крафт (Peter Kraft), учёный Факультета общественного здравоохранения им. Т.Х. Чана в Гарварде (Harvard T.H. Chan School of Public Health), опубликовано в журнале Cancer Research.

Соматические мутации часто способствуют развитию рака и могут оказывать воздействие на восприимчивость к терапии. Сегодня появляется всё больше доказательств того, что на соматические клетки влияют генетические особенности зародышевой линии. Однако механизмы, которые управляют ассоциациями зародышевой линии с данными клетками, ещё не были описаны.

«Исследование началось с гипотез о том, что мутации зародышевой линии могут вызывать соматические мутации в генах, ассоциированных с раком, которые расположены рядом с мутациями («локальное влияние»); либо зародышевые мутации способны регулировать экспрессию генов, что приводит к изменениям в самих раковых генах («глобальное влияние»)», – пишут авторы.

Чтобы проверить эти гипотезы, исследователи проанализировали данные таргетного секвенирования клеток опухолей 12 413 пациентов проекта Dana-Farber Profile с 11 типами рака и сравнили их с локусами количественных признаков экспрессии генов рака зародышевой линии (eQTL), предоставленных Genotype-Tissue Expression Project.

Учёные обнаружили, что зародышевые варианты, которые усиливают экспрессию гена ATM, связаны со сниженным риском возникновения соматических мутаций в гене ATM при 8 типах рака. Мутации в локусах количественных признаков экспрессии генов GLI2, WRN и CBFB оказались ассоциированы с глобальным мутационным бременем при раке яичника, глиоме и карциноме пищевода. Для гена EPHA5 eQTL были связаны с мутациями, специфичными для колоректального рака. А eQTL, влияющие на экспрессию генов APC, WRN, GLI1, FANCA и TP53, – с мутациями, характерными для рака эндометрия.

Проект Dana-Farber Profile, стартовавший в 2011 году, представляет собой когортное исследование онкологических пациентов, обратившихся в Институт рака Даны-Фарбера, Женскую больницу Бригама (Brigham and Women’s Hospital) или Бостонскую детскую больницу (Boston Children’s Hospital). У всех участников, давших согласие, была произведена биопсия опухолевой ткани с последующей фиксацией в формалине и парафине, далее было выполнено таргетное секвенирование опухолевых клеток. Наряду с геномными профилями были получены клинические и фенотипические данные пациентов.

Секвенирование производилось на платформе OncoPanel, разработанной Институтом рака Даны-Фарбера, которая предназначена для таргетного обнаружения вариаций в генах, ассоциированных с раком. Существует три версии панелей с экзонными и/или интронными областями 304, 326 или 447 генов.

«Мы исследовали влияние eQTL 28 486 генов рака зародышевой линии на мутации 114 генов соматических опухолевых клеток среди 12 413 пациентов с 11 типами рака. Полученные результаты показывают, что варианты зародышевой линии могут регулировать экспрессию генов рака и влиять как на локальные, так и на глобальные опухолевые процессы. Это доказательство важной роли регуляции экспрессии генов в зародышевой линии. Мы открыли возможности для будущих исследований молекулярных механизмов, лежащих в основе процесса, способного повышать риск развития рака и изменять чувствительность к терапии», – пишут авторы.