Исследователи открыли новое неврологическое заболевание, связанное с нарушением процесса аутофагии

Учёные из Национального института исследования генома человека NIH (National Human Genome Research Institute, NHGRI) и Программы недиагностированных заболеваний (Undiagnosed Diseases Program) выявили новое заболевание у троих детей из двух семей. У всех пациентов были обнаружены проблемы с координацией движений и речью, у одного ребёнка выявлена аномалия мозжечка. Также у детей были найдены мутации в обеих копиях гена ATG4D.

Ген ATG4D участвует в процессе аутофагии, с помощью которого происходит разрушение и утилизация повреждённых белков и других дефектных частей клетки. Аутофагия важна для всех клеток организма, в особенности для нейронов.

Впервые о влиянии ATG4D на функционирование мозга стало известно из исследования 2015 года: учёные выявили генетическое неврологическое заболевание у собак итальянской породы лаготто-романьоло, которых используют для поиска трюфелей. У животных с нарушениями поведения, атрофией мозжечка, проблемами с координацией движения и движением глаз были найдены мутации ATG4D.

Несмотря на то, что исследование 2015 года вызвало интерес к ATG4D и его роли в развитии головного мозга, учёным ещё только предстояло связать этот ген с неврологическим заболеванием у людей.

«Мы проанализировали все генетические данные, лежащие на поверхности», — заявила Мэй Кристин Маликдан (May Christine Malicdan), MD, PhD, штатный научный сотрудник NHGRI и старший автор исследования. «Теперь мы занимаемся углублённым изучением генов, которые сложнее анализировать, например ATG4D. Сейчас у нас есть для этого геномные и клеточные инструменты».

Вычислительный анализ показал, что мутации ATG4D у троих детей привели к образованию нефункциональных белков. Однако в геноме человека есть ещё три гена, которые выполняют похожие функции, и в некоторых клетках они могут компенсировать неработоспособный ATG4D.

Изучая мутации ATG4D у детей в клетках кожи, учёные выяснили, что они не влияют на процесс аутофагии, однако в головном мозге это может работать иначе. Ведь несмотря на то, что у всех клеток организма один и тот же геном, некоторые гены имеют большее значение для определённых клеток.

«Мозг чрезвычайно сложен, а нейроны выполняют очень специфические функции. По этой причине разные нейроны контролируются разными генами, и изменения в них могут приводить к серьёзным последствиям», — отметила Маликдан.

Для исследования учёным было важно смоделировать именно те клетки, которые в наибольшей степени зависимы от ATG4D. Специалисты сначала удалили 3 схожих гена в выращенных в лаборатории клетках, а затем вставили в ген ATG4D мутации, обнаруженные у детей. Благодаря этому они определили, что клетки с мутациями не могут корректно осуществлять аутофагию. Это указывает на то, что симптомы у пациентов вызваны недостаточностью этого процесса.

Тем не менее информации о функции гена ATG4D до сих пор недостаточно. «Мы имеем лишь примерное представление о многих клеточных процессах, в том числе об аутофагии. Обнаруженное редкое моногенное заболевание может помочь выяснить роль гена ATG4D в столь важном процессе», — объяснила Маликдан.

Другие элементы, необходимые для аутофагии, вовлечены в патогенез некоторых распространённых неврологических заболеваний, например, болезни Альцгеймера.

«Данные, полученные в ходе исследования, помогут нам изучить биологические механизмы, чтобы мы могли лучше понять, какую роль они играют и при других заболеваниях», — поделилась Маликдан

Учёные и клиницисты NIH продолжают работать с детьми, участвующими в данном исследовании, и стремятся выявить больше пациентов с похожими проблемами. Изучая ATG4D и аутофагию, специалисты в будущем смогут разработать методы лечения этого нового заболевания, а также других болезней, связанных с аутофагией.

Ссылка на источник: https://www.eurekalert.org/news-releases/979327