Исследователи обнаружили причину первичного иммунодефицита
4 февраля 2023В ходе исследования семерых детей с тяжёлым иммунодефицитом международный консорциум выявил мутацию T95R в гене регуляторного фактора интерферона 4 (IRF4 – Interferon regulatory factor 4). Этот ген кодирует транскрипционный фактор, который определяет количество вырабатываемой клеткой матричной РНК и играет ключевую роль в развитии и активации иммунных клеток. Группа учёных также смогла установить, каким образом обнаруженная мутация влияет на иммунную систему и приводит к возникновению первичного комбинированного иммунодефицита. Результаты работы опубликованы в журнале Science Immunology.
Помимо двух немецких исследовательских групп из Центра Шарите/Макса Дельбрюка и Университета Ульма (University of Ulm) в консорциум вошли учёные из детских больниц и университетов Канберры (Австралия), Шанхая (Китай), Ванкувера (Канада), Парижа (Франция) и Нэшвилла (США), а также из Национального института здравоохранения (National Institutes of Health) в Бетесде (США).
Первичные иммунодефициты встречаются редко и различаются по степени тяжести. «В таких случаях дети часто болеют инфекциями верхних дыхательных путей», — объяснил Стефан Матас (Stephan Mathas), руководитель проекта, специализирующийся на молекулярной биологии факторов транскрипции и возглавляющий лабораторию биологии злокачественных лимфом в Центре экспериментальных и клинических исследований. Заболевания часто вызываются вирусом Эпштейн-Барр, цитомегаловирусом или Pneumocystis jirovecii, патогеном, который провоцирует пневмонию.
Семь пациентов данного исследования также страдали от этих инфекций. Когда учёные провели более детальный анализ, они обнаружили, что иммунная система детей имеет некоторые общие черты: «У всех участников исследования слишком мало антител в крови и очень мало В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела. Также у них меньше Т-лимфоцитов, чем у здоровых людей, а те Т-лимфоциты, которые у них есть, функционируют хуже», — сообщил Матас.
В настоящее время причину иммунодефицита можно установить с помощью секвенирования генома. Благодаря именно этому методу учёные обнаружили мутацию T95R в гене IRF4. Тесное сотрудничество международных исследовательских объединений позволило специалистам выявить одну и ту же генетическую причину заболевания у детей из шести неродственных семей, проживающих на четырёх разных континентах. Это первые случаи описания данной мутации при первичном иммунодефиците. Чтобы смоделировать тот же синдром у мышей, учёные специально мутировали ген IRF4. Это позволило получить более детальное представление о нарушениях иммунитета, вызванных патологией регуляторного фактора интерферона 4.
Мутация T95R была обнаружена только в одной из двух копий ДНК, поэтому у пациентов вырабатывался и нормальный регуляторный фактор интерферона 4, но несмотря на это, у них всё равно развился иммунодефицит. «Биология мутации существенно превосходит биологию нормального гена», — заявил Матас. Анализ генома семей показал, что пациенты, участвующие в исследовании, не унаследовали мутацию от своих родителей — скорее всего, она произошла спонтанно (de novo) в половых клетках или во время раннего эмбрионального развития.
Мутация в гене транскрипционного фактора IRF4 затрагивает участок, ответственный за связь белка с ДНК. В норме здесь находится аминокислота треонин, но в случае патологии она заменяется на аргинин. «В сочетании с другими факторами мутация изменяет сродство белка IRF4 к ДНК, — пояснил Матас. Это означает, что помимо взаимодействия с нужными зонами ДНК мутировавший белок регуляторного фактора интерферона 4 связывается с участками генома, с которыми не должен этого делать». Биоинформационный анализ позволил исследователям выявить новые сайты связывания. Учёные назвали такую мутацию мультиформной, поскольку она не только блокирует одни гены, но и активирует другие, в том числе новые.
В зависимости от типа и степени тяжести первичного иммунодефицита пациентам проводится трансплантация стволовых клеток или прописываются регулярные инъекции антител на протяжении всей жизни. «Благодаря нашему исследованию можно будет воздействовать на сайты связывания мутировавшего транскрипционного фактора», — отметил Матас.
Теперь мутация T95R в IRF4 будет добавлена в панель генов для диагностики первичного иммунодефицита. Примечательно, что IRF4 играет важную роль в развитии и некоторых видов рака крови.
Ссылка на источник:
