Выявлены гены, связанные с риском развития сахарного диабета 2-го типа

Международная команда учёных под руководством исследователей из США и Великобритании изучила генетические локусы, связанные с проинсулином (белок-предшественник инсулина), и выявила гены-кандидаты риска развития сахарного диабета 2-го типа (СД 2), а также описала молекулярные механизмы развития СД 2. Результаты работы опубликованы в American Journal of Human Genetics.

«Увеличение масштабов выборки в четыре раза по сравнению с предыдущими исследованиями позволило обнаружить вдвое больше генетических ассоциаций, связанных с синтезом проинсулина и инсулина, а также метаболизмом глюкозы», – пишет соавтор исследования Карен Молке (Karen Mohlke), генетик из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле (University of North Carolina at Chapel Hill).

По анализу метаболических особенностей инсулина и глюкозы («Meta-Analysis of Glycemic and Insulin Traits Consortium») учёные консорциума с помощью мета-анализа результатов полногеномного поиска ассоциаций выделили тридцать генетических вариантов, влияющих на уровень проинсулина натощак. В выборку вошли 45 900 человек европейского происхождения, которым ранее не был установлен диагноз «СД 2». Всем участникам было выполнено секвенирование генома, биохимический анализ крови и фенотипическое обследование.

«Секреция инсулина имеет решающее значение в процессе метаболизма глюкозы. Из-за нарушений в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы уровень проинсулина может повышаться, а инсулина – снижаться, что приводит к инсулинорезистентности. Результаты мета-анализа показали, что определённые генетические изменения могут запускать механизмы, которые предрасполагают к развитию сахарного диабета», – пишут авторы.

Оказалось, что на уровень проинсулина влияют 36 генетических вариантов, которые расположены в 30 локусах: 28 ассоциаций являются первичными, а шесть дополнительных вариантов были идентифицированы после анализа с учётом индекса массы тела. 12 локусов, связанных с уровнями проинсулина, и 10 локусов, ассоциированных с метаболизмом глюкозы, были выявлены в предыдущих исследованиях, в которых изучалась связь проинсулина и гипергликемии с СД 2.

Далее учёные приступили к углублённому анализу локусов, связанных с синтезом проинсулина, для этого они использовали: данные об уровнях глюкозы и других гликемических показателей крови участников; профили локусов количественных признаков экспрессии РНК клеток островков Лангерганса и адипоцитов 400 человек; метод ATAC-seq; данные экспериментов с клеточными линиями.

Оказалось, что около половины вариантов приводят к повышению уровня проинсулина и глюкозы, а другие – связаны с низким уровнем проинсулина в сочетании с повышенными показателями глюкозы в крови. Обнаруженные локусы риска также включали гены, влияющие на: активность фермента прогормонконвертазы; лизосомальную активность, аутофагию и везикулярный транспорт; функции β-клеток и регуляцию транскрипции.

Затем учёные выделили несколько генов-кандидатов риска развития СД 2, связанных с β-клетками островков Лангерганса и влияющих на гликемические показатели, включая: MADD, RNF6, CDK8, ARSG, WIPI1 и SLC7A14. Исследователи сосредоточились на пяти генах, в том числе на MADD, и изучили их регуляторные особенности с помощью транскрипционно-контролируемого репортерного анализа клеточных линий инсулиномы мышей и крыс.

«Данные о генетических локусах, связанных с проинсулином и другими элементами метаболизма глюкозы, а также об экспрессии в специфичных тканях и фенотипические наблюдения позволили выявить гены-кандидаты развития СД 2 и сформировать гипотезу о генетических механизмах возникновения этого заболевания. Проведённое исследование является сложным и дорогостоящим: это самая масштабная работа, в которой изучалась роль проинсулина (однако не самая крупная по сравнению с исследованиями, посвящёнными другим показателям метаболизма глюкозы). В будущем мы планируем разнообразить выборку участников, что позволит получить более точные результаты», – пишут авторы.