Мультиомное исследование позволило выявить новые факторы риска развития колоректального рака
4 января 2023Международной команде учёных из Великобритании, Испании, Дании и США удалось выделить зародышевые линии, мутации которых способствуют развитию колоректального рака (КРР) у лиц европейского и азиатского происхождения, также исследователи описали ранее неизвестные биологические пути формирования этого типа опухоли. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Genetics.
«Это исследование позволило существенно расширить знания о роли генетических мутаций в этиологии колоректального рака», – говорит соавтор работы Ли Хсу (Li Hsu), специалист по медико-биологической статистике, научный сотрудник Центра исследований рака Фреда Хатчинсона (Fred Hutchinson Cancer Research Center).
Учёные провели мета-анализ данных, полученных в предыдущих исследованиях по полногеномному поиску ассоциаций: в работе были задействованы более 100 200 пациентов с КРР и 150 600 представителей контрольной группы европейского или азиатского происхождения.
«Выделение группы пациентов, подверженных наибольшему генетическому риску развития КРР, необходимо для принятия своевременных профилактических и диагностических мер, что улучшит результаты лечения и повысит выживаемость», – говорит соавтор исследования Минта Томас (Minta Thomas), научный сотрудник Центра исследований рака Фреда Хатчинсона.
Учёные обнаружили 155 мутаций, которые уже были описаны как связанные с КРР, более 30 вариантов, значимость которых, по мнению специалистов, ранее недооценивалась, и 13 мутаций, вероятно связанных с заболеванием. Также исследователи выявили 53 варианта, которые ещё не описывались. Их связали с риском развития КРР с помощью транскриптомного анализа ассоциаций, который включал профили экспрессии более 1 100 образцов слизистой оболочки толстой кишки. Учёные опирались на опубликованные данные об экспрессии более 16 800 образцов из 49 типов тканей и эпигеномное ассоциативное исследование, основанное на количественных профилях метилирования для почти 500 образцов слизистой оболочки толстой кишки.
«Мы в восторге от полученных результатов: нам удалось обнаружить новые варианты повышенного генетического риска для КРР. Все выявленные гены и биологические пути являются потенциальными мишенями для фармакотерапии», – заявляет соавтор работы Ульрике Питерс (Ulrike Peters), специалист в области молекулярной генетики и эпидемиологии Центра исследований рака Фреда Хатчинсона и Вашингтонского университета (University of Washington).
Исследователи сообщили, что анализ новых и известных ранее вариантов риска развития КРР позволил выявить биологические пути, которые ещё не были описаны при этом заболевании.
«Перекрёстный анализ тканей показал, что слизистая оболочка толстой кишки является наиболее вероятной мишенью воздействия многих эффекторных генов, однако некоторые гены также экспрессируются в других типах тканей. Часть из них играет важную роль в процессе нейрогенеза, что указывает на то, что кишечная нервная система, вероятно, задействована в развитии КРР», – сообщают авторы.
Множество генов-кандидатов КРР участвуют в различных процессах, например, в клеточной пролиферации, дифференцировке, адгезии и миграции; иммунных механизмах; гомеостазе; при взаимодействии с микрофлорой.
Перекрестный анализ признаков позволил выявить двенадцать связей между риском развития КРР и генетическими факторами, влияющими на образ жизни (индекс массы тела, резистентность к инсулину и никотиновая зависимость).
Благодаря исследованию были определены потенциальные мишени для воздействия лекарственных препаратов и маркеры, помогающие выявлять людей из группы высокого риска, для которых важны профилактика и ранняя диагностика.
«Мультиомные исследования позволили по-новому взглянуть на биологическую основу колоректального рака, идентифицировать некоторые эффекторные гены-кандидаты и описать механизмы развития этого заболевания. Часть выявленных генов является потенциальной мишенью для фармацевтического и химиотерапевтического воздействия», – пишут исследователи.
