Обнаружены редкие генетические варианты, ассоциированные со спонтанной диссекцией коронарных артерий
23 сентября 2022Группа исследователей из США и Канады с помощью секвенирования белок-кодирующих участков генома пациентов с высоким риском спонтанной диссекции коронарных артерий (СДКА) выявила редкие генетические варианты (включая варианты в генах, ранее ассоциированных с СДКА или с родственными моногенными заболеваниями), способствующие развитию этого сердечно-сосудистого заболевания, встречающегося в основном у женщин. Результаты работы опубликованы в журнале JAMA Cardiology.
«Мы обнаружили редкие генетические варианты в уже известных и новых генах, которые связаны с фенотипами высокого риска развития СДКА», — сообщили Санти Ганеш (Santhi Ganesh) из Медицинской школы Мичиганского университета (University of Michigan Medical School) и Жаклин Со (Jacqueline Saw) из Университета Британской Колумбии и больницы Ванкувера (University of British Columbia and Vancouver General Hospital), отметив, что результаты «дают новое биологическое представление о генетической основе СДКА и свидетельствуют о необходимости генетического тестирования для лиц с высоким риском развития этого заболевания».
Сначала исследователи изучили 336 случаев СДКА из канадского генетического проекта СДКА (CanSCAD). Затем они сосредоточили своё внимание на 94 пациентах, имеющих клинические особенности высокого риска развития этого заболевания. Учёные провели секвенирование экзомов 94 участников исследования и 282 человек из контрольной группы (сопоставленных по возрасту, полу и происхождению) из биобанка Мичиганской геномной инициативы (Michigan Genomics Initiative biorepository). В результате было выявлено около двух десятков генов-кандидатов.
Исследователи отметили, что группа высокого риска развития СДКА включала 65 случаев с семейным анамнезом артериопатии, 33 случая рецидивирующей СДКА и восемь случаев перипартальной СДКА (развивающейся у здоровых женщин во время беременности и в течение 5 месяцев после родов).
Анализ показал, что редкие варианты по крайней мере в 10 генах, ассоциированных с заболеваниями соединительной ткани, были широко представлены у лиц с СДКА и были обнаружены в 17% рассмотренных случаев. В выборке СДКА редкие варианты в генах заболеваний соединительной ткани, таких как COL3A1, также встречались чаще, чем в выборке gnomAD (Genome Aggregation Database – База данных агрегации геномов).
«Хотя ранее считалось, что моногенные варианты в генах заболеваний соединительной ткани поражают примерно 5% людей в выборках пациентов с СДКА, настоящее исследование подтверждает гораздо более высокую частоту (примерно 17%). Эти результаты дают новое биологическое представление о генетической основе этого заболевания и подтверждают необходимость проведения генетического тестирования у лиц с высоким риском», — сообщили авторы.
Также группа учёных наблюдала увеличение количества редких вариантов в генах, связанных с такими заболеваниями, как синдром Лойса-Дитца или синдром Элерса-Данло, и в генах ADAMTSL4 и LRP1, которые были отмечены в предыдущих исследованиях геномных ассоциаций, посвящённых СДКА.
Из 22 генов-кандидатов СДКА специалисты выделили 3, содержащих потенциально причинные варианты. А анализ генетических профилей редких вариантов позволил выявить варианты, ассоциированные с СДКА, в генах P4HB и HYDIN и варианты, связанные с подгруппой случаев СДКА высокого риска, классифицированные как перипартальные.
Основываясь на результатах предыдущих исследований, которые обнаружили в небольшом числе случаев СДКА редкие варианты в отдельных генах, ассоциированных с синдромом Лойса-Дитца, «рекомендуется генетическое тестирование при СДКА, когда есть обоснованные клинические подозрения на наследственное заболевание соединительной ткани или артериопатию», — добавили Шаронн Хейс (Sharonne Hayes), исследователь сердечно-сосудистой медицины клиники Майо (Mayo Clinic) и её коллеги.
Авторы предположили, что последние результаты секвенирования экзома могут помочь в выявлении причин СДКА и будут способствовать исключению фоновых вариантов, не влияющих непосредственно на риск развития заболевания.
Несмотря на то, что существует предположение о связи СДКА с патогенными или вероятно патогенными вариантами в COL3A1, который ранее был ассоциирован с сосудистым синдромом Элерса-Данло, или в генах, связанных с синдромом Лойса-Дитца, авторы исследования призывают с осторожностью интерпретировать варианты в генах, устойчивых к мутациям с усечением белка, таких как ADAMTSL4, которые были первоначально идентифицированы с помощью GWAS.
«Когда будет разработана шкала показателей полигенного риска и/или редкого генетического варианта СДКА, мы, наконец, сможем прорваться сквозь “генетический шум” и использовать сложную архитектуру СДКА для создания клинически значимого инструмента, который поможет в диагностике и определении риска этого загадочного заболевания», — сообщили Хейс и её коллеги.
Ссылка на источник:
