Выявлены генетические мутации, связанные с расстройствами аутистического спектра

Независимые группы учёных обнаружили редкие и распространённые генетические мутации, связанные с расстройствами аутистического спектра (РАС), а также определили их роль в формировании основных и вариабельных признаков этого состояния. Исследование опубликовано в журнале Nature Genetics.

«Этиология расстройств аутистического спектра является многофакторной, но до сих пор не было понятно, как комбинации разных генетических нарушений влияют на риск развития того или иного симптома», – пишут ведущие авторы Джонатан Себат (Jonathan Sebat), психиатр, специалист в области клеточной, молекулярной и геномной медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California at San Diego), и Кэролайн Нивергельт (Caroline Nievergelt), научный сотрудник отделения психиатрии Калифорнийского университета.

Учёные изучили данные секвенирования геномов, экзомов и отдельных генов 12 270 пациентов с РАС, более 19 900 родителей участников исследования с РАС и около 5 200 здоровых сибсов. В ходе анализа они обнаружили, что редкие генетические мутации связаны с повышенным уровнем риска развития симптомов РАС.

«Исследование показало, что генетическая архитектура РАС представляет собой спектр редких и распространённых генетических вариантов, каждый из которых связан с различными фенотипическими проявлениями и может иметь дифференциальный эффект у мужчин и женщин. Данные секвенирования крупных когорт пациентов с РАС и другими психиатрическими заболеваниями и их семей позволят выявлять генетические варианты, влияющие на развитие определённых симптомов, более того, врачи смогут понять, к каким клиническим последствиям могут приводить комбинации эффектов», – сообщают авторы.

Результаты этого исследования демонстрируют редкие и распространённые генетические варианты, связанные с симптомами РАС и тяжестью их проявлений. В работе были учтены возраст родителей и пол пациентов (обнаружено, что для женщин характерно усиление эффектов некоторых мутаций). Полученные данные были проанализированы по профилям экспрессии генов клеток головного мозга. Многие из редких мутаций были выявлены в генах, связанных с развитием и функционированием нейронов, а более распространённые варианты описаны в генах, влияющих на формирование клеточных регуляторных сетей.

«Комплексный анализ множества генетических факторов способствует пониманию генетической основы РАС, однако некоторые этиологические аспекты аутизма ещё не идентифицированы. Мы считаем, что улучшение доступности методов секвенирования позволит это исправить», – сообщают авторы.

В дополнительной публикации в Nature Genetics от группы учёных Кембриджского университета описаны генетические варианты, связанные с основными фенотипическими проявлениями РАС, такими как задержка развития и когнитивные нарушения. Исследователи проанализировали генотипы почти 12 900 человек с расстройствами аутистического спектра.

«Индивидуальные различия людей с РАС связаны с генетическими полиморфизмами. Патогенные варианты, возникшие de novo, могут оказывать дифференциальное влияние на когнитивные функции», – пишет один из ведущих авторов Саймон Барон-Коэн (Simon Baron-Cohen), психиатр, директор Центра исследования аутизма Кембриджского университета (University of Cambridge's Autism Research Centre).

По данным, полученным от родителей более 24 400 пациентов, были выделены 19 основных поведенческих и фенотипических признаков аутизма. Затем учёные провели анализ генетических ассоциаций и выявили редкие и распространённые варианты, связанные с наиболее частыми проявлениями РАС.

Распространённые варианты, как правило, ассоциировались с основными чертами РАС, а редкие, возникшие de novo у пациентов женского пола, — с комплексными нарушениями психического развития. Полученные результаты показали, что признаки нарушения развития не всегда характерны для лиц, являющихся носителями распространённых вариантов, связанных с риском развития РАС, а тяжёлые фенотипические проявления встречаются чаще у женщин, чем у мужчин.

«Наблюдается комплексное влияние распространённых и редких патогенных вариантов на фенотипические проявления, однако генетические варианты риска оказывают разное воздействие на основные и сопутствующие признаки аутизма. Полученные результаты имеют большое значение в изучении генетики аутизма, но для формирования дополнительных диагностических критериев необходим более детальный анализ фенотипов пациентов», – пишут авторы.