Мутации гена FRYL вызывают расстройство нервно-психического развития

Учёные лаборатории доктора Хьюго Дж. Беллена Медицинского колледжа Бэйлора (lab of Dr. Hugo J. Bellen at Baylor College of Medicine) и Исследовательского института неврологии Яна и Дэна Дунканов (Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute) описали мутации гена FRYL (FRY-подобного коактиватора транскрипции) как причину расстройства нервно-психического развития. Исследователи использовали плодовых мушек, чтобы доказать, что потеря функций гена FRYL привела к расстройству нервно-психического развития у четырнадцати человек. Результаты работы опубликованы в журнале American Journal of Human Genetics.

Ген FRYL кодирует синтез белка из семейства фибриллярных протеинов, которые не претерпели эволюционных изменений и представлены в одинаковой форме у всех видов – от дрожжей до человека. Ранее функции этого гена были мало изучены у млекопитающих, а его мутации не связывали с развитием заболеваний.

«Данное фундаментальное исследование позволило раскрыть биологическую роль FRYL и изучить особенности нового расстройства нервно-психического развития», – сказал доктор Беллен (Dr. Bellen), профессор Медицинского колледжа Бэйлора.

С помощью ресурсов Консорциума детской кардиогеномики (Pediatric Cardiac Genomics Consortium), консорциума SPARK и сайта GeneMatcher команда в сотрудничестве с доктором Венди Чанг (Dr. Wendy Chung), которая работает в Бостонской детской больнице (Boston Children's Hospital), отобрала четырнадцать не родственных пациентов. У всех были зафиксированы задержка интеллектуального развития, малые аномалии и врождённые пороки развития многих систем, включая сердечно-сосудистую и желудочно-кишечную, у некоторых также отмечались судороги, гипотонус и аутизм.

Для выявления генетической причины состояния пациентов учёные проанализировали их экзомы: у большинства были обнаружены делеции гена FRYL, а у некоторых – миссенс-мутации, эти изменения приводят к снижению либо полной потере функций белка FRYL. Также было выявлено, что у 13 пациентов изменения гена FRYL возникли de novo и лишь один участник их унаследовал.

«Чтобы понять, в каких клетках и как функционирует этот белок, мы использовали плодовых мушек», – сказал ведущий автор исследования доктор Сюянг Пан (Dr. Xueyang Pan), научный сотрудник лаборатории доктора Хьюго Дж. Беллена. У людей есть два гена этой группы: FRY и FRY-подобный (FRY-like, FRYL), в то время как у мушек только один из них, который имеет такую же последовательность, как и его человеческий аналог.

Было выявлено, что у мушек данный ген экспрессируется в разных тканях, включая центральную нервную систему, где этот процесс происходит в самих нейронах, но не в глии, вспомогательных клетках нервной ткани.

Учёные установили, что потеря обеих копий гена является летальной на эмбриональной или личиночной стадии, это позволило сделать вывод, что FRYL играет важную роль в эмбриональном развитии.

Далее были созданы мутантные клоны мушек с подавленной экспрессией гена в крыльях и глазах. У них наблюдались дефекты развития, множественные волоски на крыльях, маленькие шероховатые глаза, вызванные гибелью части клеток.

Затем исследователи создали мушек с миссенс-мутациями, обнаруженными у пациентов. Один из вариантов продемонстрировал тяжёлые функциональные потери, другие показали частичную утрату функции белка.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что ген FRYL имеет важное значение в развитии различных органов у плодовых мушек, а потеря его функций вызывает нарушения нервно-психического развития у людей. Необходимы дальнейшие исследования для изучения генетических механизмов и разработки потенциальных методов лечения расстройства нервно-психического развития.

Источник: https://medicalxpress.com/news/2024-03-fryl-gene-variants-linked-neurological.html