Учёные идентифицировали ген, из-за дупликаций которого при синдроме Дауна развиваются пороки сердца

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика и Университетского колледжа Лондона (UCL) выявили ген, дупликации которого приводят к развитию пороков сердца при синдроме Дауна. Снижение его сверхактивности позволило частично устранить дефекты строения сердца у мышей. Это открытие является основой для разработки новых методов лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы у людей с синдромом Дауна. Результаты работы опубликованы в журнале Science Translational Medicine.

Синдром Дауна возникает в результате трисомии хромосомы 21, что встречается примерно у одного из 800 новорождённых. Около половины из них имеют пороки сердца, например, дефекты перегородок, требующие хирургического вмешательства, связанного с высоким риском летальных исходов, если операция проходит успешно, пациенту необходим постоянный сердечный мониторинг на протяжении всей жизни. Чтобы разработать более эффективные и безопасные методы лечения, важно определить, какой из 230 генов 21 хромосомы способствует формированию пороков сердца – ранее такие исследования не проводились.

В ходе работы учёные использовали сердца человеческих и мышиных эмбрионов с синдромом Дауна. С помощью генетического картирования они идентифицировали ген Dyrk1a, дупликации которого приводили к развитию пороков сердца у грызунов. Ранее этот ген связывали с когнитивными нарушениями и формированием характерного лицевого фенотипа при синдроме Дауна, а вот его роль в развитии пороков сердца ещё не описывалась.

Оказалось, что из-за наличия дополнительной копии гена Dyrk1a подавляется активность генов, стимулирующих деление клеток в развивающемся сердце, и снижается функциональная активность митохондрий. Эти изменения коррелируют с неправильным формированием камер сердца.

Однако учёные считают, что для развития пороков сердца дупликации гена Dyrk1a недостаточно, вероятно, есть ещё один или несколько генов, влияющих на этот процесс. На данный момент команда продолжает поиски причинных генов.

Ген Dyrk1a кодирует фермент DYRK1A. Исследователи протестировали ингибитор этого фермента на мышах, беременных детёнышами с синдромом Дауна, отягощённым пороком сердца. Оказалось, что инактивация DYRK1A позволяет скорректировать аномалии строения сердца: у большинства эмбрионов дефекты становились менее значительными.

«Наше исследование показывает, что ингибирование DYRK1A может частично обратить вспять изменения в анатомии сердца. Это открытие позволит разработать новый терапевтический подход. Правда, у человека сердце формируется в первые восемь недель беременности, в эти сроки сложно установить диагноз «синдром Дауна» у плода. Мы предполагаем, что ингибитор фермента DYRK1A может оказывать влияние на сердце и на более поздних сроках беременности или даже постнатально, сейчас мы пытаемся это смоделировать. Данное исследование помогает в достижении главной цели нашей лаборатории – понять генетику, лежащую в основе всех аспектов синдрома Дауна», – объяснил Виктор Тубулевич (Victor Tybulewicz), заведующий лабораторией биологии иммунных клеток и изучения синдрома Дауна (Immune Cell Biology Laboratory & Down Syndrome Laboratory).

«Удивительно, что простое восстановление числа копий одного гена позволяет корректировать пороки сердца у мышей с синдромом Дауна. Хотя Dyrk1a не единственный причинный ген, он явно играет важную роль при формировании фенотипа синдрома Дауна. Сейчас мы пытаемся понять, какие ещё гены связаны с пороками сердца при этом синдроме», – сказала соавтор исследования Ева Лана-Элола (Eva Lana-Elola), главный научный сотрудник лаборатории Фрэнсиса Крика.

«Мы ещё не установили, как именно изменения деления клеток и активности митохондрий приводят к неправильному формированию камер сердца. Известно, что дисфункция митохондрий вызывает когнитивные нарушения при синдроме Дауна, поэтому восстановление активности митохондрий может быть ещё одним многообещающим направлением в терапии», – считает соавтор работы Рифдат Аоиди (Rifdat Aoidi), постдокторант лаборатории Фрэнсиса Крика.

Исследование проводилось при поддержке фармацевтической компании Perha Pharmaceuticals. В настоящее время она занимается клиническими испытаниями препарата, ингибирующего DYRK1A при когнитивных расстройствах, связанных с синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера.

Источник: https://medicalxpress.com/news/2024-01-gene-heart-defects-syndrome.html