Обнаружены гены, влияющие на процесс сплайсинга, которые связаны с нарушениями развития нервной системы

Международной команде учёных удалось выявить три гена, которые влияют на функционирование сплайсосом, их мутации связаны с патологиями нервной системы, такими как задержка развития, умственная отсталость и аутизм. Исследование проводилось на плодовых мушках и стволовых клетках человека при помощи секвенирования генома и фенотипического анализа. Авторы считают, что результаты работы помогут разработать новые подходы к терапии нарушений развития нервной системы. Исследование опубликовано в The Journal of Clinical Investigation.

«Изучение генотипов мух и человека позволило выявить варианты, влияющие на сплайсосомы и приводящие к патологиям нервно-психического развития. Также нам удалось исследовать молекулярные механизмы воздействия обнаруженных мутаций», – объяснил ведущий автор исследования Донг Ли (Dong Li), научный сотрудник Центра прикладной геномики Детской больницы в Филадельфии (Center for Applied Genomics, Children’s Hospital of Philadelphia).

За последние двадцать лет было идентифицировано более 1 500 генов, связанных с нарушениями нервно-психического развития. Генетическую причину таких заболеваний удаётся установить в среднем у каждого третьего пациента. Однако до сих пор недостаточно известно о связях этих генов между собой и механизмах их воздействия на нервную систему.

Предыдущие исследования показали, что причиной некоторых заболеваний нервной системы могут являться нарушения процесса сплайсинга. Каждый ген содержит интронные некодирующие участки и экзоны, кодирующие белки. В процессе транскрипции интроны удаляются посредством сплайсинга, который происходит в сплайсосомах. Генетические варианты, влияющие на формирование и функционирование сплайсосом, редко вызывают нарушения нервного развития, однако новое исследование показало, что некоторые мутации являются причиной определённых заболеваний этой группы.

Учёные проанализировали геномные и клинические данные неродственных пациентов с нарушениями развития нервной системы: у 46 были обнаружены миссенс-варианты в гене U2AF2, у шести – мутации гена PRPF19.

Во время экспериментов с плодовыми мушками и стволовыми клетками человека исследователи выявили нарушение образования нейритов – отростков нейронов, по которым передаются нервные импульсы, а также повреждения сплайсосом, что вызвало изменение поведения мух. Дальнейший анализ показал, что миссенс-варианты в гене RBFOX1 влияют на сплайсинг и меняют структуру нейронов.

Таким образом, учёные пришли к выводу, что мутации этих трёх генов могут быть связаны с нарушениями нервного развития.

«Мы исследовали последствия потери функции данных генов у плодовых мух и обнаружили, что два гена независимо друг от друга приводят к структурным и функциональным аномалиям мозга. Нам впервые удалось идентифицировать пациентов с патогенными вариантами в изучаемых генах, описать молекулярные пути воздействия мутаций и оценить их клиническую значимость», – пояснил соавтор исследования Юаньцюань Сон (Yuanquan Song), PhD, доцент кафедры патологии и лабораторной медицины Детской больницы в Филадельфии (Department of Pathology & Laboratory Medicine at CHOP).

«В этом исследовании были выявлены три причинных гена, связанные с нарушениями развития нервной системы, что позволило нам понять, насколько важен процесс сплайсинга для развития центральной нервной системы», – сказал ведущий автор исследования Хакон Хаконарсон (Hakon Hakonarson), MD, PhD, директор Центра прикладной геномики Детской больницы в Филадельфии.