Обнаружены ультраредкие генетические варианты, связанные с возрастной макулярной дегенерацией

Исследователи из Национального института глаз (National Eye Institute, NEI) в США выявили два редких генетических варианта, которые связаны с развитием возрастной макулярной дегенерации (ВМД), это распространённая причина потери зрения у пожилых людей. Обнаруженные генетические изменения способствуют деформации белков, отвечающих за стабильность мембраноатакующего комплекса (MAК) системы комплемента, что приводит к хроническому воспалению в сетчатке. В своей статье, опубликованной в журнале iScience, учёные предполагают, что MАК может стать потенциальной терапевтической мишенью для замедления или предотвращения развития ВМД. «На сегодняшний день известно о многих генетических вариантах, ассоциированных с риском развития ВМД, но лишь немногие из них напрямую влияют на изменения белков, — заявил Ананд Сваруп (Anand Swaroop), PhD, руководитель лаборатории нейробиологии, нейродегенерации и репарации NEI и один из авторов нового исследования. – Мы обнаружили два белка, генетически опосредованное изменение которых связано с развитием ВМД». ВМД — нейродегенеративное заболевание с поздней манифестацией, которое является основной причиной снижения зрения у пожилых людей, а в 6-9% случаев оно приводит к слепоте. Свой вклад в развитие этой болезни вносят факторы окружающей среды, образ жизни и генетическая предрасположенность. Несмотря на то, что сегодня известно множество генетических вариантов, которые повышают или снижают индивидуальный риск возникновения ВМД, роль каждого из них в этом вопросе незначительна. «Полногеномный поиск ассоциаций позволил обнаружить 52 распространённых и редких варианта в 34 генетических локусах, которые влияют на предрасположенность к ВМД», — сообщили учёные. Эти варианты, связанные в основном с работой системы комплемента внеклеточного матрикса и с хроническим воспалением, способны объяснить более половины случаев наследственной ВМД. Однако «патофизиологические механизмы прогрессирования этого заболевания остаются неясными, что мешает эффективной диагностике и разработке методов лечения». В настоящее время уже существуют некоторые терапевтические методики, направленные на замедление потери зрения у людей с одним из типов ВМД, но для большинства пациентов проблема остаётся нерешённой. Чтобы обнаружить генетические варианты и белки, связанные с ВМД напрямую, исследователи собрали клиническую информацию о сотнях пациентов, а также о семьях, в которых у нескольких родственников диагностировано это заболевание. Они провели секвенирование полного экзома для выявления очень редких генетических вариантов, которые непосредственно влияют на структуру и функцию белка. Учёные обнаружили, что в четырёх семьях у пациентов с ВМД были мутации в одном из двух генов факторов комлемента 8А (С8А) и 8В (С8В), которые кодируют белки С8-альфа и С8-бета, являющиеся частью мембраноатакующего комплекса комплемента. Команда выяснила, что все эти генетические варианты влияли на способность белков C8 соединяться друг с другом, а следовательно, на функцию MAК в сетчатке глаза. «Мы показали, как идентифицированные варианты C8 воздействуют на стабильность MAК in vitro», — сообщили авторы. MAК представлен на мембранах в виде кольцевидной поры, закрытой с одного конца белками C8. Через неё обеспечивается поток ионов в клетки и из них. Эта пора является последним этапом в каскаде комплемента — части иммунной системы, которая помогает организму защищаться от патогенов. Первоначально учёные думали, что единственной функцией MAК является внедрение в мембраны бактериальных клеток и уничтожение патогена, более свежие данные показывают, что мембраноатакующий комплекс играет определённую роль и в регуляции воспалительных процессов, например, в сетчатке. «Многочисленные исследования показали, что нарушение регуляции MAК может привести к активации инфламмасомы. Эти данные вместе с результатами нашей работы указывают на сложное взаимодействие MAК и инфламмасомы с ВМД», — пояснили авторы. Поскольку MAК является последним этапом в каскаде комплемента, генетические варианты, влияющие на любой из белков комплемента, могут также менять функцию MAК. Исследователи предполагают, что избыток или недостаток мембраноатакующего комплекса в сетчатке может привести к разрушительному воспалению, способствующему прогрессированию ВМД. «Наши результаты показывают, что именно MАК, может стать наиболее эффективной мишенью для потенциальных методов лечения ВМД, – подчеркнули учёные. – В будущем мы могли бы контролировать воспаление, которое вызывает MAК, и тем самым замедлять прогрессирование возрастной макулярной дегенерации». Признавая некоторые ограничения своего исследования, авторы, тем не менее, уверены, что «в дальнейшем MAК может стать терапевтической мишенью и для других возрастных заболеваний, связанных с воспалением». Ссылка на источник: https://www.genengnews.com/eye-disorders/extremely-rare-genetic-variants-implicated-in-cause-of-age-related-macular-degeneration/