Мутации генов, кодирующих белки десмосом, приводят к развитию заболеваний сердца

Мутации в генах, ответственных за белки, формирующие десмосому, являются наиболее частой причиной аритмогенной кардиомиопатии (АКМП), от которой страдает от 1:2000 до 1:5000 человек во всём мире. Исследователи изучили механизм влияния мутаций гена PKP2, кодирующего белок десмосомы плакофилин-2, которые приводят к АКМП. Учёные обнаружили, что структурные и функциональные изменения в сердце при PKP2-ассоциированной АКМП являются результатом усиленной деградации этого белка десмосом. Исследование опубликовано в журнале Science Translational Medicine. АКМП является прогрессирующим наследственным заболеванием сердца, для которого в настоящее время не существует специфического лечения. Пациенты с таким диагнозом подвержены более высокому риску аритмий и, как следствие, внезапной остановки сердца. По мере прогрессирования заболевания в сердце образуются участки фиброзной и жировой ткани, что может привести к сердечной недостаточности. На этой стадии пациентам требуется трансплантация сердца. Более 50% всех случаев АКМП вызваны мутациями в генах белков, формирующих сложные белковые структуры, известные как десмосомы. Они образуют соединения между отдельными клетками сердечной мышцы, координируя их сокращения. Большинство десмосомных мутаций, вызывающих АКМП, происходят в гене, кодирующем плакофилин-2. На сегодняшний день очень мало известно о том, как именно мутации в этом гене приводят к заболеванию. Чтобы ответить на этот вопрос, лаборатория Евы ван Рой изучила образцы сердца пациентов с АКМП, несущих мутации в гене плакофилина-2. «Мы наблюдали более низкие уровни всех десмосомных белков, а также их дезорганизацию в областях фиброза сердца при АКМП, — сообщила Дженни (Хойи) Цуй (Jenny (Hoyee) Tsui), один из авторов статьи. — Кроме того, культивированная трёхмерная ткань сердечной мышцы, полученная от пациента с мутацией плакофилина-2, не могла продолжать сокращаться при частоте стимуляции, подобной аритмии». Затем исследователи использовали генетический инструмент CRISPR/Cas9, чтобы изучить изменения гена плакофилина-2 на мышах. Учёные заметили, что пожилые грызуны с мутацией и АКМП имели более низкие уровни десмосомных белков. Также у них наблюдались, как и у пациентов с АКМП, нарушения сердечной релаксации. Открытием стало то, что мутация снижала уровень десмосомальных белков даже у молодых здоровых мышей, у которых сердце сокращалось нормально. Это наблюдение привело авторов статьи к выводу, что потеря десмосомных белков может лежать в основе возникновения АКМП, вызванной мутацией плакофилина-2. Далее учёные сфокусировались на причинах сокращения десмосомных белков. Для этого они изучили уровни РНК и белка у исследуемых мышей с АКМП. «Уровни десмосомных белков у наших мышей с АКМП были ниже по сравнению со здоровыми контрольными грызунами. Однако показатели РНК этих генов не изменились. Это можно объяснить усиленной деградацией белка в сердце, пораженном АКМП», — заявил Себастьян ван Кампен (Sebastiaan van Kampen), соавтор статьи. Цуй прокомментировала: «Когда мы лечили наших мышей с АКМП препаратом, который предотвращает деградацию белков, уровни десмосомных белков восстанавливались. Более того, восстановленные уровни десмосомальных белков улучшили метаболизм кальция в клетках сердечной мышцы, что жизненно необходимо для их нормального функционирования». Результаты этого исследования позволяют по-новому взглянуть на развитие АКМП и указывают на то, что деградация белка может стать потенциальной мишенью для лечения. «Распад белков происходит в каждой клетке нашего тела и имеет важное значение для их функционирования. Чтобы избежать возможных побочных эффектов новых методов лечения, нам нужно разработать лекарственные препараты, которые предотвращают деградацию десмосомных белков исключительно в клетках сердечной мышцы», — объясняет Ева ван Рой, руководитель исследовательской группы в Институте Хабрехта (Hubrecht Institute). Авторы подчёркивают, что необходимы дополнительные исследования в этой сфере. В будущем новые специфические лекарственные препараты могут быть использованы для предотвращения развития и/или прогрессирования АКМП. Ссылка на источник: https://www.eurekalert.org/news-releases/983437