Учёные исследуют геномный ландшафт опухолевых клеток, чтобы помочь детям с острым лейкозом

8 сентября 2022

В ходе крупномасштабного исследования учёным детской исследовательской больницы имени Святого Иуды удалось картировать генетические мутации, характерные для острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), – наиболее распространённого вида рака у детей. Это первая работа, в которой описана геномика всех подтипов ОЛЛ. По мнению исследователей, она может стать руководством для врачей и учёных, которое позволит грамотно оценивать развитие болезни и подбирать эффективную терапию. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Genetics.

«Мы смогли выделить все гены, связанные с детскими лейкозами. Благодаря масштабам исследования мы идентифицировали много генов, которые ранее не связывали с ОЛЛ, также мы описали клеточные пути их воздействия», – говорит соавтор работы Чарльз Маллиган, врач отделения патологии больницы имени Святого Иуды (Jude Department of Pathology).

Благодаря работе врачей в таких учреждениях, как больница имени Святого Иуды, большинство детей с ОЛЛ выздоравливают, но, к сожалению, для некоторых пациентов терапия оказывается малоэффективна. Учёные предположили, что генетические различия злокачественных новообразований помогут спрогнозировать реакцию на лечение. Одним из примеров является обнаруженная генетическая перестройка, которая оказалась связана с повышенным риском рецидива.

Если исследователям удастся описать влияние генетических различий на исходы онкологического процесса, то врачи смогут использовать данные секвенирования опухолевых клеток пациентов для выбора необходимой терапевтической тактики. Это позволит персонализировать лечение на основе генетических профилей, что повысит вероятность ответа на него.

«Мы обнаружили множество генетических подтипов ОЛЛ, некоторые из них не были описаны ранее, а также мы выявили мутации, которые приводят к развитию ОЛЛ. Нами были предложены новые тактики лечения, которые имеют меньше краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов и потенциально могут повысить процент выживаемости среди больных», – говорит соавтор работы Стивен П. Хангер (Stephen P. Hunger), M.D., сотрудник Детской больницы Филадельфии (Children’s Hospital of Philadelphia).

Исследование является уникальным из-за своих масштабов: выборка включала 2 574 пациента с ОЛЛ. Материалы были предоставлены Обществом онкобольнах детей (Children’s Oncology Group), данные подбирались более десяти лет. В предыдущих работах, как правило, анализировались сотни и даже меньше образцов.

В ходе исследования проводились секвенирование генома, экзома и транскриптома. Затем учёные анализировали последовательности ДНК, чтобы найти закономерности и обнаружить мутации. Описанные закономерности являются схемой того, как развиваются злокачественные новообразования и как они могут реагировать на разное лечение.

«Если вы не располагаете достаточным количеством образцов, вам не хватит статистической мощности, чтобы обнаружить редкие драйверные гены и их мутации. Как только у нас появились необходимые материалы, мы выявили группу новых драйверов, связанных с ОЛЛ. Например, мы даже не могли предположить, что определённый тип модифицированных белков может участвовать в инициировании процесса ОЛЛ», – говорит соавтор работы Цзинхуэй Чжан, заведующая кафедрой биоинженерии больницы имени Святого Иуды (St. Jude Department of Computational Biology).

Новые драйверные мутации искала научная группа исследовательской больницы имени Святого Иуды во главе с Сэмом Брэди (Sam Brady), Ph.D., и Кэтрин Робертс (Kathryn Roberts), Ph.D. Оказалось, что каждый образец имел около четырёх мутаций, которые приводили к развитию ОЛЛ. Было выявлено 376 генов, потенциально связанных с развитием рака, 70 из них ранее не были ассоциированы с ОЛЛ. Некоторые из драйверных мутаций находятся в генах, воздействующих на клеточные процессы, такие как убиквитинирование и сумоилирование, и на некодирующие цис-регуляторные области.

Исследователи также обнаружили различия в мутационных профилях разных подтипов ОЛЛ, которые могут влиять на эффективность лечения. Например, два подтипа ОЛЛ содержат генетические перестройки, оказывающие воздействие на экспрессию генов CEBPA, FLT3 и NFATC4. Это открытие имеет большое значение, так как новые препараты – ингибиторы гена FLT3 – уже находятся на стадии клинических испытаний, возможно, некоторые подтипы ОЛЛ будут чувствительны к такой терапии.

В работе описаны и молекулярные последовательности развития разных ОЛЛ, а также потенциально эффективные схемы их лечения. При гипердиплоидном В-клеточном ОЛЛ (В-ОЛЛ) клетки злокачественного новообразования имеют, как минимум, на пять хромосом больше, чем должно быть в норме у человека, а процесс хромосомных изменений и других мутаций при развитии гипердиплоидного ОЛЛ до сих пор не был изучен. С помощью компьютерного моделирования исследователи проследили последовательность событий, приводящих к гипердиплоидному ОЛЛ. В большинстве случаев хромосомная избыточность формировалась на ранних стадиях по типу «большого хромосомного взрыва».

Также учёные показали, что клетки начинают мутировать из-за повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетовым (УФ) излучением, ранее эта гипотеза вызывала споры.

Подпишитесь на наши обновления

Подпишитесь на нашу информационную рассылку, чтобы оставаться в курсе новостей в мире генетики
Ваш e-mail
Спасибо за подписку!