Учёные создали модель взаимодействия множества генов, влияющих на иммунную систему

Исследователи из Института Гладстона Калифорнийского университета в Сан-Франциско (Gladstone Institutes, University of California, San Francisco) и Медицинского факультета Стэнфордского университета (Stanford School of Medicine), применив современные технологии, позволяющие параллельно изучать тысячи генов, разработали подробную схему взаимодействия множества генов, влияющих на иммунную систему. Полученная информация о межгенных связях даст возможность глубже проанализировать особенности функционирования иммунных клеток и этиопатогенетические механизмы иммунных заболеваний. Исследование опубликовано в журнале Nature Genetics.

«Нам удалось создать систематизированную карту межгенных взаимодействий, которая может служить функциональным пособием по работе иммунной системы человека, с её помощью мы сможем моделировать действие иммунных клеток», – говорит соавтор исследования Алекс Марсон (Alex Marson), MD, Ph.D., директор Иммунологического Института Гладстона Калифорнийского университета в Сан-Франциско (Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology).

Параллельно команда учёных во главе с Джонатаном Причардом (Jonathan Pritchard), Ph.D., профессором биологии и генетики Медицинского факультета Стэнфордского университета, проводила исследование, направленное на изучение мутаций в генах, связанных с риском развития аутоиммунных заболеваний.

Известно, что активация Т-клеток иммунной системы при инфекционных и онкологических заболеваниях сопровождается изменением уровней тысяч клеточных белков, многие из которых взаимосвязаны, и концентрация одного белка может влиять на уровень другого.

Учёные изобразили связь генов и клеточных белков в виде сети, которая напоминает карту метро. Картировать биологические сети необходимо, потому что с помощью подобных схем можно понять, как мутации двух разных генов могут приводить к одному заболеванию или как препарат воздействует одновременно на множество белков. Ранее учёные могли анализировать только отдельные части сети, изучая влияние конкретных генов и белков.

«Мы хотели понять, какие процессы контролируют ключевые иммунные гены, и применили в исследовании новый подход», – говорит ведущий автор работы Джейкоб Фреймер (Jacob Freimer), Ph.D., научный сотрудник лабораторий Марсона и Причарда.

Этот подход подобен составлению карты метро: сначала необходимо обозначить основные узлы, а затем определить маршруты к ключевым станциям, а не пытаться сразу сконструировать всю сеть из небольших отрывков.

Технология редактирования генов CRISPR-Cas9 позволила одновременно внедриться в тысячи генов. Учёные сосредоточились на тех, которые кодируют синтез транскрипторных факторов, – это белки, контролирующие процесс синтеза мРНК, а также других видов РНК на матрице ДНК, они активируют или подавляют работу разных генов. Далее команда Фреймера изучила, как нарушения факторов транскрипции влияют на IL2RA, IL2, CTLA4, которые играют важную роль в функционировании одноименных Т-клеток. Эти три гена стали центральными «станциями» для дальнейшего картирования.

«Мы изучили более тысячи факторов транскрипции и выяснили, какие из них влияют на выбранные гены», – говорит Фреймер.

Исследователи знали, что обнаружат связи между генами, регулирующими синтез Т-лимфоцитов, тем не менее они были поражены масштабом своих открытий. Оказалось, что из 117 факторов транскрипции каждый контролирует активацию по крайней мере одного из трёх генов, 39 – двух, а 10 одновременно влияют на все три гена.

Далее учёные применили традиционный подход и удалили 24 фактора транскрипции из Т-клеток, чтобы определить полный список генов, которые они регулируют (помимо IL2RA, IL2 и CTLA4).

Исследователи выяснили, что многие факторы транскрипции влияют друг на друга. Например, белок IRF4 меняет активность девяти других регуляторов, а сам зависит от 15 факторов транскрипции. Также оказалось, что все 24 фактора контролируют работу гена IL2RA и сами подвержены его воздействию по принципу «петли обратной связи».

«Многие факторы транскрипции регулируют ген IL2RA, но и IL2RA контролирует эти факторы. Выяснилось, что иммунные сети имеют гораздо больше взаимосвязей, чем мы могли представить», – говорит Фреймер.

Среди полного списка генов, контролируемых изученными факторами транскрипции, встретились ранее описанные, которые влияют на развитие заболеваний иммунной системы, включая рассеянный склероз, системную красную волчанку и ревматоидный артрит.

Созданная карта помогла понять, каким образом мутации разных генов могут приводить к одному заболеванию. Дело в регуляторах, которые в конечном итоге оказывают одинаковое суммарное воздействие на поражённые клетки. Также были определены группы генов, на которые могут влиять препараты для лечения иммунных заболеваний. Исследователи пришли к выводу, что существует центральная сеть генов, и нарушения хотя бы в одном из них, могут значительно увеличивать риски развития заболеваний иммунной системы.

«Если мы понимаем, как взаимодействуют все составляющие большой сети, то можем оценить их функциональные особенности и предотвратить развитие заболеваний иммунной системы», – говорит Марсон.