Описаны мутации «тёмного» генома, ассоциированные с раком

Новое исследование команды учёных из Института исследования рака Даны–Фарбера (Dana–Farber Cancer Institute) на основе полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) показало, что мутации, возникшие в «тёмной» части генома (ДНК, которая не содержит белок-кодирующих генов), через эпигенетические механизмы способны привести к развитию онкологических заболеваний. Открытие позволит разработать методы лечения, которые смогут повлиять на этот процесс, благодаря чему удастся уменьшить вероятность возникновения определённых опухолей у людей из группы риска. Результаты исследования опубликованы в Nature Genetics.

Учёные обнаружили, что большинство мутаций в некодирующих областях ДНК могут оказывать эпигенетический эффект, определяющий способность участков ДНК связываться с белками, которые влияют на активность онкогенов.

«В ходе исследования было выявлено огромное количество мутаций, которые потенциально могут быть связаны с развитием рака. Наша задача заключалась в том, чтобы найти механизмы, с помощью которых эти генетические варианты повышают риски. И нам это удалось», – говорят авторы исследования Александр Гусев (Alexander Gusev), PhD, научный сотрудник Института исследования рака Даны-Фарбера, Института Брода (Eli and Edythe L. Broad Institute) и Центра женского здоровья им. Бригама (Brigham and Women’s Hospital), и Денис Гришин (Dennis Grishin), PhD, научный сотрудник Института исследования рака Даны-Фарбера.

Из многих мутаций зародышевой линии, влияющих на риск развития злокачественных новообразований, например, рака яичек или молочной железы, лишь небольшой процент приходится на кодирующие участки генома. «Было выявлено более 300 мутаций: менее 10% находятся в кодирующих белок генах, а остальные 90% — в «мусорных» регионах. Нам оставалось разобраться в том, как они связаны с рисками развития рака», – говорит Гусев.

Обычно учёные решают такие задачи путём анализа колокализации (colocalization studies) и полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), что позволяет выявить мутации, характерные для определённого типа опухолей. Также используются другие генетические исследования, например, фиксирующие аномально высокий или низкий уровень активности генов, однако эти подходы малоэффективны.

Вместо того чтобы начинать с предположения о том, что некодирующие мутации могут влиять на экспрессию генов, Гусев и Гришин выяснили, как эти генетические варианты воздействуют на участки ДНК, находящиеся в непосредственной близости от них.

«Мы предположили, что, оценив влияние этих мутаций на локальную эпигенетику, в частности компактизацию близлежащей ДНК, мы сможем обнаружить неочевидные изменения», – говорит Гусев.

Учёные проанализировали данные полногеномного поиска ассоциаций и эпигенетические изменения для генов, связанных с семью распространёнными типами рака. С помощью метода полногеномной оценки степени открытости хроматина (ATAC-Seq) было проанализировано 406 образцов тканей для 23 типов рака, таким образом было идентифицировано 7 262 аллель-специфичных для зародышевой линии доступных количественных локуса (as-AQTL). Учёные сообщили, что злокачественные новообразования, связанные с обнаруженными as-AQTL, имеют более высокие риски развития и наследуемости, чем развивающиеся из-за поломок в генах в 7 регионах, аннотированных по данным GWAS. Чтобы описать механизмы повышения риска для as-AQTL, было проведено исследование ассоциаций по регулонам (RWAS). Пики были идентифицированы в более 70% описанных локусов, связанных с раком молочной и предстательной желёз, также были обнаружены новые локусы риска для всех исследуемых типов рака.

Полученные результаты резко контрастировали с данными анализов колокализации. «Мы обнаружили, что большинство некодирующих мутаций не оказывают никакого воздействия на экспрессию генов, однако многие из них влияют на локальную эпигенетическую регуляцию. Теперь у нас есть базовое биологическое объяснение тому, как работает подавляющее большинство некодирующих мутаций, связанных с риском развития рака», – говорит Гусев.

Интеграция различных методик позволила выявить причинно-следственные связи и регуляторные элементы. Это исследование доказало, что методы ATAC-Seq и RWAS являются мощными инструментами для изучения генетической архитектуры риска развития рака.