Обнаружено новое офтальмологическое заболевание с генетической этиологией

Учёные Национального офтальмологического института (National Eye Institute), входящего в состав Национальных институтов здравоохранения США (National Institutes for Health), описали новую наследственную форму макулярной дистрофии – заболевания глаз, которое поражает центральную часть сетчатки, отвечающую за остроту зрения. Результаты исследования опубликованы в журнале JAMA Ophthalmology.

Макулодистрофии, которые приводят к потере центрального зрения, связаны с патогенными мутациями в нескольких генах (ABCA4, BEST1, PRPH2, TIMP3 и другие). Дистрофия глазного дна Сорсби – это одно из очень редких генетически обусловленных заболеваний, вызванных мутациями гена TIMP3. Основной симптом этого состояния – внезапное изменение остроты зрения, связанное с хориоидальной неоваскуляризацией (разрастание аномальных хрупких кровеносных сосудов под сетчаткой), которое, как правило, возникает после 40 лет.

Исследователи отметили: «Дистрофия глазного дна Сорсби обычно регистрируется у людей в возрасте от 30 до 50 лет, однако у половины пациентов первые клинические симптомы появляются в 20-30 лет. Это указывает на то, что заболевание может иметь относительно раннее начало. В литературе описано, что для этой дистрофии характерна хориоидальная неоваскуляризация, однако ни у одного из шести пациентов, участвующих в исследовании, в том числе у пяти человек старше 50 лет с диагнозом, установленным более 20 лет назад, не обнаружена эта патология».

Неописанная форма этого заболевания связана с активностью белка TIMP3. Предыдущие исследования показали, что этот белок участвует в регуляции кровотока сетчатки, он образуется в пигментном эпителии, который питает и поддерживает светочувствительные фоторецепторы. Все мутации гена TIMP3, о которых сообщалось ранее, были обнаружены в геноме зрелого белка, который высвобождается из клеток пигментного эпителия в процессе расщепления.

«У двух наших пациентов зафиксированы мутации гена TIMP3 в короткой сигнальной последовательности, а не в зрелом белке. Короткая аминокислотная последовательность в составе белка обеспечивает его транспорт в соответствующую органеллу. Мы показали, что эти мутации влияют на расщепление белка, в результате чего он не может быть транспортирован из клетки, что приводит к его накоплению и интоксикации пигментного эпителия сетчатки», – сказал ведущий автор исследования Бинь Гуань (Bin Guan), Ph.D.

Далее было проведено клиническое обследование и генетическое тестирование 11 человек из двух разных семей с ранней диффузной макулопатией без хориоидальной неоваскуляризации в анамнезе. У всех пациентов с симптомами заболевания были обнаружены мутации гена TIMP3 в N-концевом сигнальном пептиде. Сегрегационный анализ позволил выявить фенотипические связи для других членов семей, а биохимический анализ подтвердил дефекты как созревания белка, так и его внеклеточного отложения для участников исследования, у которых пока нет основных признаков дистрофии.

Таким образом, учёные сделали вывод, что пациенты с симптомами дистрофии глазного дна Сорсби могут являться носителями нового заболевания.

«У обследуемых зафиксированы скотомы, или слепые пятна, и макулярные изменения, указывающие на дистрофию глазного дна Сорсби, но на данный момент они сохраняют центральное зрение и не имеют хориоидальной неоваскуляризации», – говорит Кэти Кукрас (Cathy Cukras), M.D., Ph.D., директор Программы изучения заболеваний сетчатки в Национальном офтальмологическом институте (Medical Retina Fellowship Program at NEI), она проводила клиническую оценку сетчатки пациентов.

Для подтверждения полученных результатов необходимы дальнейшие исследования и полная характеристика спектра мутаций гена TIMP3 в сигнальных пептидах.

«Открытие новых патогенетических особенностей заболеваний, даже связанных с ранее описанными генами, такими как TIMP3, может помочь при постановке точных диагнозов и разработке терапевтических тактик», – говорит ведущий автор исследования Роб Хуфнагель (Rob Hufnagel), M.D., Ph.D, директор Лаборатории офтальмологической геномики Национального офтальмологического института (Ophthalmic Genomics Laboratory at NEI).