Выявлено более десяти генетических локусов, связанных с риском развития бокового амиотрофического склероза

Только 10% пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) знают, что их семейный анамнез отягощен. Однако наследственные формы этого заболевания могут достигать 50%. В ходе исследований геномов почти 30 000 пациентов с БАС и более 122 000 добровольцев ученым Утрехтского университета (Utrecht University) удалось выявить 15 генетических локусов, редкие варианты в определенных генах и короткие тандемные повторы, связанные с риском развития бокового амиотрофического склероза. Результаты работы были опубликованы в журнале Nature Genetics.

Команда провела анализ методом менделеевской рандомизации, который позволил определить роль высокого уровня холестерина в развитии БАС, что в сочетании с результатами полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) подчеркнуло значимость процессов аутофагии и везикулярного транспорта в патогенезе этого заболевания.

«Мы поняли, как уровень холестерина может быть связан с нарушениями процессов аутофагии, вследствие которых развивается нейрональная патология, определяющая вероятность развития БАС. Все это служит потенциальной мишенью для терапевтических стратегий», – пишет ведущий автор исследования Ян Вельдинк (JanVeldink) из Утрехтского университета.

При проведении полногеномного поиска ассоциаций были собраны данные из 117 когорт для последующего мета-анализа геномов 27 205 человек с БАС и 110 881 человека из контрольной группы европейского происхождения. Полученные результаты позволили связать 12 генетических локусов с риском развития заболевания, девять из которых были дополнительно исследованы у 2 407 пациентов с БАС и 11 775 человек из контрольной группы азиатского происхождения. Благодаря анализу перекрестного происхождения удалось выявить ещё три дополнительных локуса. Таким образом было детектировано 15 генетических локусов, связанных с риском развития БАС.

Затем исследователи начали искать патогенные варианты, применяя метод менделеевской рандомизациина данных eQTL (локусы количественных признаков экспрессии), полученных из коры головного мозга. Для трех локусов были определены редко встречающиеся генетические варианты, которые могут являться причиной развития заболевания. Для одного из них прослежена как вероятно патогенная связь с экспансией нуклеотидных повторов. Другие локусы указывали как на распространенные, так и на редкие варианты уже известных генов, связанных с риском развития БАС.

Ученые с помощью анализа колокализации[1] провели генетические корреляции между БАС и другими нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Паркинсона, лобно-височную деменцию и болезнь Альцгеймера. Для БАС, прогрессирующего надъядерного паралича и фронтотемпоральной деменции были обнаружены общие сигналы в таких локусах, как MOBP-RPSA и UNC13A.

Также в исследовании отмечено, что гены локусов, связанных с БАС, активнее экспрессируются в ткани головного мозга, а не в периферической нервной ткани или мышцах, что характерно для паттерна экспрессии при болезни Паркинсона, но не для генетики болезни Альцгеймера. Самая активная экспрессия отмечена в глутаматергических нейронах, это указывает на то, что нейродегенерация при БАС определяется специфической нейрональной патологией, а не воспалительными процессами, которые наблюдаются при Альцгеймере.

Таким образом, исследование выявило связь везикулярного транспорта, процессов аутофагии и повышенного уровня холестерина с риском развития БАС.

[1] Колокализация во флуоресцентный микроскопии — пространственное совпадение двух или более флуоресцентный меток.